Dvoustupňová studie účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a imunogenicity různých dávek levilimabu při intravenózním a subkutánním podání zdravým subjektům a subjektům s aktivní revmatoidní artritidou

Kritéria zahrnutí (fáze 1):

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu s účastí ve studii.
2. Mužské pohlaví.
3. Věk 18-45 včetně v době podpisu ICF.
4. Zdravý stav potvrzený anamnézou, fyzikálním vyšetřením a laboratorními parametry.
5. Absence anamnézy a známek zneužívání alkoholu nebo závislosti na látkách v době podepsání ICF a negativní screeningový test na alkohol ze slin v kombinaci s negativním testem na drogy v moči.
6. Schopnost subjektu dodržovat postupy protokolu podle vyšetřovatele.
7. Připravenost subjektu a jeho sexuálních partnerů s potenciálem otěhotnět používat spolehlivá antikoncepční opatření od data podpisu informovaného souhlasu po celou dobu studie a po dobu 4 týdnů po podání hodnoceného přípravku. Tento požadavek se nevztahuje na subjekty a jejich partnery, kteří podstoupili operační sterilizaci, ani na partnerky subjektu, který je v menopauze déle než 2 roky.
8. Připravenost nepít alkohol 24 hodin před a 70 dnů po podání hodnoceného přípravku.

Kritéria zahrnutí (fáze 2):

1. Podepsaná ICF pro účast ve studii.
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let v den podpisu ICF.
3. Revmatoidní artritida, která splňuje kritéria ACR 2010, potvrzená ne méně než 24 týdnů před datem podpisu ICF. V případě, že u subjektu byla diagnostikována revmatoidní artritida v souladu s kritérii ACR 1987, musí lékař-zkoušející potvrdit diagnózu v souladu s kritérii ACR 2010 během období screeningu a tuto informaci zahrnout do primární dokumentace, pokud toto nebylo dříve provedeno a není zdokumentováno.
4. Léčba methotrexátem během 12 týdnů před datem podpisu ICF.
5. Užívání methotrexátu ve stabilní dávce během 4 týdnů před datem podpisu ICF (dávka metotrexátu by měla být 15-25 mg týdně, v případě nesnášenlivosti/toxicity vyšší dávky lze použít dávku methotrexátu 10 mg).
6. Selhání methotrexátu při použití během 12 týdnů před datem podpisu ICF (podle zkoušejícího).
7. Počet oteklých kloubů ≥ 6 (ze 66); počet citlivých kloubů ≥ 6 (ze 68).
8. Přítomnost alespoň jednoho ze tří kritérií: 1) CRP ≥ 10 mg/l, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergrenova metoda / kapilární fotometrie), 3) ranní ztuhlost, která trvá déle než 45 minut.
9. Schopnost subjektu dodržovat postupy protokolu podle vyšetřovatele.
10. Připravenost subjektu a jeho sexuálních partnerů s potenciálem otěhotnět používat spolehlivá antikoncepční opatření od data podpisu informovaného souhlasu po celou dobu studie a po dobu 4 týdnů po podání poslední dávky hodnoceného přípravku. Tento požadavek se nevztahuje na subjekty a jejich partnery, kteří podstoupili operační sterilizaci, nebo ženy, které jsou v menopauze déle než 2 roky.

Kritéria vyloučení (fáze 1):

1. Anamnéza léčby přípravky obsahujícími monoklonální protilátky proti interleukinu 6 nebo jeho receptoru.
2. Těžké hypersenzitivní reakce v anamnéze (angioneurotický edém, anafylaxe nebo alergie na více léků).
3. Známá alergie nebo intolerance na léky s monoklonálními protilátkami (myší, chimérické, humanizované nebo plně lidské) nebo jakékoli jiné složky hodnoceného produktu.
4. Velký chirurgický zákrok do 30 dnů před podpisem MKF.
5. Těžké infekce (včetně těch, které vyžadovaly hospitalizaci nebo parenterální antibakteriální, antivirové, antimykotické nebo antiprotozoální látky) během 6 měsíců před podepsáním ICF.
6. Použití systémových antibakteriálních, antivirových, antimykotických nebo antiprotozoálních látek během 2 měsíců před podepsáním ICF.
7. Více než 4 epizody respiračních infekcí za posledních 6 měsíců před podpisem ICF.
8. Nemožnost zavedení žilního katétru pro odběr krve (např. z důvodu kožního onemocnění v místech vpichu žíly).
9. Anamnéza horečky nad 40 °C.
10. Anamnéza zvýšených hladin jaterních transamináz nad 2,5 x ULN.
11. Epileptické záchvaty, anamnéza záchvatů.
12. Deprese, sebevražedné myšlenky/pokusy na screeningu nebo v anamnéze.
13. Pravidelné perorální nebo parenterální podávání jakýchkoli léčivých přípravků, včetně volně prodejných léků, vitamínů a doplňků stravy, během méně než 2 týdnů před podpisem ICF.
14. Užívání léčivých přípravků včetně volně prodejných léků s výrazným vlivem na hemodynamiku, jaterní funkce apod. (barbituráty, omeprazol, cimetidin aj.) do 30 dnů před podpisem ICF.
15. Užívání léčivých přípravků ovlivňujících imunitní stav (cytokiny a jejich induktory, glukokortikoidní hormony atd.) do 2 měsíců před podpisem ICF.
16. BCG vakcinace, vakcinace živými atenuovanými vakcínami a jakýmikoli jinými vakcínami během 12, 8 a 4 týdnů před podepsáním MKF, stejně jako během screeningu.
17. Standardní laboratorní a vyšetřovací abnormality.
18. Kouření více než 10 cigaret denně.
19. Konzumace více než 10 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka alkoholu odpovídá ½ l piva, 200 ml vína nebo 50 ml lihoviny) nebo anamnéza alkoholismu, drogové závislosti nebo zneužívání drog.
20. Darování 450 ml nebo více krve nebo plazmy během 2 měsíců před podpisem ICF.
21. Účast na klinických studiích léčivých přípravků do 2 měsíců před podpisem ICF nebo současná účast v jiných klinických studiích.
22. Předchozí účast ve stejné klinické studii (s výjimkou subjektů, které při screeningu vypadly a neobdržely IP).

Kritéria vyloučení (fáze 2):

1. Předchozí expozice tocilizumabu nebo jiných monoklonálních protilátek proti receptoru interleukinu 6 / interleukinu 6.
2. Předchozí léčba inhibitory Janus kinázy.
3. Předchozí expozice rituximabu nebo jiným produktům, které způsobují vyčerpání nebo potlačení aktivity B buněk.
4. Feltyho syndrom (bez ohledu na formu).
5. Funkční stav subjektu je podle klasifikace ACR 1991 třída IV.
6. Známá alergie nebo intolerance na kteroukoli složku studovaného léku.

7. Souběžná léčba s následujícími produkty:

   • potřeba prednisolonu nebo jeho ekvivalentu v perorální dávce vyšší než 10 mg/den;
   • potřeba perorálního prednisolonu nebo jeho ekvivalentu v dávce ≤10 mg/den, pokud tato dávka nebyla stabilní během posledních 4 týdnů před podpisem ICF (do studie mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali topické glukokortikoidy);
   • nutnost použití NSAID, pokud dávka NSAID nebyla stabilní během posledních 4 týdnů před podpisem ICF (mohou být zahrnuti pacienti, kteří příležitostně dostávali NSAID pro horečku nebo alergický syndrom v případě interkurentních onemocnění);
   • použití alkylačních činidel kdykoli během 12 měsíců před podpisem ICF;
   • intraartikulární podání glukokortikoidů během 4 týdnů před podpisem ICF;
   • očkování živými nebo atenuovanými vakcínami kdykoli během 8 týdnů před podpisem ICF;
   • použití leflunomidu do 8 týdnů před podpisem ICF;
   • léčba inhibitory TNF-α nebo blokátory kostimulace T buněk během 8 týdnů před podepsáním ICF.

8. Pacienti s některým z následujících laboratorních nálezů při screeningu:

   • obsah hemoglobinu v krvi < 80 g/l;
   • počet leukocytů v krvi < 3,0 × 109/l;
   • počet krevních destiček v krvi < 100 × 109/l;
   • počet neutrofilů v krvi < 2 × 109/l;
   • Hladiny AST a ALT ≥ 1,5 × ULN schválené v laboratoři;
   • sérový kreatinin ≥ 1,7 × ULN schválený v laboratoři.
9. Pozitivní těhotenský test moči u žen při screeningu (test se neprovádí u žen v menopauze alespoň 2 roky nebo po operační sterilizaci, kterýkoli z těchto stavů je nutné doložit).
10. Potvrzená diagnóza nebo anamnéza závažné imunodeficience jakékoli jiné povahy.
11. Diagnostika infekce HIV, hepatitidy B, C.
12. Diagnóza tuberkulózy, včetně anamnézy tuberkulózy.
13. Latentní formy tuberkulózy (pozitivní Diaskintest® nebo pozitivní výsledek testu QuantiFERON®-TB Gold nebo T-SPOT.TB testu, při absenci rentgenových známek plicní tuberkulózy).
14. Herpes zoster v anamnéze nebo v současnosti.
15. Zdokumentované plané neštovice během méně než 30 dnů před podpisem ICF.
16. Potvrzená diagnóza jiné chronické infekce (např. invazivní mykózy, histoplazmóza apod.), která může dle názoru zkoušejícího zvýšit riziko infekčních komplikací.