Uno studio in due fasi sull'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'immunogenicità di varie dosi di Levilimab quando somministrato per via endovenosa e sottocutanea a soggetti sani e soggetti con artrite reumatoide attiva

Criteri di inclusione (fase 1):

1. Modulo di consenso informato firmato per la partecipazione allo studio.
2. Genere maschile.
3. Età compresa tra 18 e 45 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Stato di salute confermato dall'anamnesi, dall'esame fisico e dai parametri di laboratorio.
5. L'assenza di una storia e di segni di abuso di alcol o dipendenza da sostanze al momento della firma dell'ICF e un test di screening della saliva alcolico negativo in combinazione con un test antidroga sulle urine negativo.
6. La capacità del soggetto di seguire le procedure del protocollo, secondo l'investigatore.
7. La disponibilità del soggetto e dei suoi partner sessuali potenzialmente fertili a utilizzare misure contraccettive affidabili dalla data di firma del modulo di consenso informato per tutto il periodo dello studio e per 4 settimane dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. Tale obbligo non si applica ai soggetti e loro partner sottoposti a sterilizzazione operativa o alle compagne di un soggetto in menopausa da più di 2 anni.
8. Disponibilità a non bere alcolici nelle 24 ore precedenti e nei 70 giorni successivi alla somministrazione del prodotto sperimentale.

Criteri di inclusione (fase 2):

1. ICF firmato per la partecipazione allo studio.
2. Uomini e donne di età ≥ 18 anni nel giorno della firma dell'ICF.
3. Artrite reumatoide che soddisfa i criteri ACR 2010, confermata non meno di 24 settimane prima della data di firma dell'ICF. Nel caso in cui a un soggetto sia stata diagnosticata l'artrite reumatoide secondo i criteri ACR 1987, il medico-ricercatore deve confermare la diagnosi secondo i criteri ACR 2010 durante il periodo di screening, con questa informazione inclusa nella documentazione primaria, se questo non è stato fatto in precedenza e non è documentato.
4. Terapia con metotrexato durante le 12 settimane precedenti la data di firma dell'ICF.
5. Uso di metotrexato a una dose stabile durante le 4 settimane precedenti la data della firma dell'ICF (la dose di metotrexato deve essere di 15-25 mg a settimana, la dose di metotrexato di 10 mg può essere utilizzata in caso di intollerabilità/tossicità di una dose più elevata).
6. Fallimento del metotrexato se utilizzato nelle 12 settimane precedenti la data di firma dell'ICF (secondo lo sperimentatore).
7. Conteggio delle articolazioni gonfie ≥ 6 (su 66); conteggio dei giunti dolenti ≥ 6 (su 68).
8. La presenza di almeno uno dei tre criteri: 1) PCR ≥ 10 mg/L, 2) VES ≥ 28 mm/h (metodo Westergren/fotometria capillare), 3) rigidità mattutina che dura più di 45 minuti.
9. La capacità del soggetto di seguire le procedure del protocollo, secondo l'investigatore.
10. La disponibilità del soggetto e dei suoi partner sessuali potenzialmente fertili a utilizzare misure contraccettive affidabili dalla data di firma del modulo di consenso informato per tutto il periodo dello studio e per 4 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose del prodotto sperimentale. Tale obbligo non si applica ai soggetti e ai loro partner sottoposti a sterilizzazione operativa oa donne in menopausa da più di 2 anni.

Criteri di esclusione (fase 1):

1. Una storia di trattamento con prodotti contenenti anticorpi monoclonali contro l'interleuchina 6 o il suo recettore.
2. Una storia di gravi reazioni di ipersensibilità (edema angioneurotico, anafilassi o allergia a più farmaci).
3. Allergia o intolleranza nota ai farmaci anticorpali monoclonali (murini, chimerici, umanizzati o completamente umani) o a qualsiasi altro componente del prodotto sperimentale.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni prima della firma dell'ICF.
5. Infezioni gravi (comprese quelle che hanno richiesto il ricovero in ospedale o agenti antibatterici, antivirali, antimicotici o antiprotozoici parenterali) entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
6. Uso di agenti antibatterici, antivirali, antimicotici o antiprotozoari sistemici entro 2 mesi prima della firma dell'ICF.
7. Più di 4 episodi di infezioni respiratorie negli ultimi 6 mesi prima della firma dell'ICF.
8. Impossibilità di inserire un catetere venoso per il prelievo di sangue (ad esempio, a causa di una malattia della pelle nei siti di prelievo venoso).
9. Una storia di febbre superiore a 40 °C.
10. Una storia di aumento dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 2,5 x ULN.
11. Crisi epilettiche, una storia di convulsioni.
12. Depressione, ideazioni/tentativi suicidari alla proiezione o nell'anamnesi.
13. Regolare somministrazione orale o parenterale di qualsiasi medicinale, inclusi farmaci da banco, vitamine e integratori alimentari, entro meno di 2 settimane prima della firma dell'ICF.
14. Uso di medicinali, compresi i farmaci da banco, con un marcato effetto sull'emodinamica, sulla funzionalità epatica, ecc. (barbiturici, omeprazolo, cimetidina, ecc.) entro 30 giorni prima della firma dell'ICF.
15. Uso di medicinali che influenzano lo stato immunitario (citochine e loro induttori, ormoni glucocorticoidi, ecc.) nei 2 mesi precedenti la firma dell'ICF.
16. Vaccinazione BCG, vaccinazione con vaccini vivi attenuati e con qualsiasi altro vaccino rispettivamente entro 12, 8 e 4 settimane prima della firma dell'ICF, nonché durante lo screening.
17. Anomalie standard di laboratorio e di indagine.
18. Fumare più di 10 sigarette al giorno.
19. Consumo di più di 10 unità di alcol a settimana (1 unità di alcol equivale a ½ L di birra, 200 ml di vino o 50 ml di alcolici) o una storia di alcolismo, tossicodipendenza o abuso di droghe.
20. Donazione di 450 ml o più di sangue o plasma entro 2 mesi prima della firma dell'ICF.
21. Partecipazione a sperimentazioni cliniche di medicinali nei 2 mesi precedenti la sottoscrizione dell'ICF o partecipazione concomitante ad altre sperimentazioni cliniche.
22. Precedente partecipazione alla stessa sperimentazione clinica (esclusi i soggetti che hanno abbandonato lo screening e non hanno ricevuto l'IP).

Criteri di esclusione (Fase 2):

1. Precedente esposizione a tocilizumab o altri anticorpi monoclonali contro il recettore dell'interleuchina 6 / interleuchina 6.
2. Precedente terapia con inibitori della Janus chinasi.
3. Precedente esposizione a rituximab o altri prodotti che causano l'esaurimento o la soppressione dell'attività delle cellule B.
4. La sindrome di Felty (indipendentemente dalla forma).
5. Lo stato funzionale del soggetto è di classe IV secondo la classificazione ACR 1991.
6. Allergia o intolleranza nota a qualsiasi componente del farmaco in studio.

7. Trattamento concomitante con i seguenti prodotti:

   • la necessità di prednisolone o del suo equivalente a una dose orale superiore a 10 mg/giorno;
   • la necessità di prednisolone orale o suo equivalente a una dose di ≤10 mg/giorno se questa dose non è stata stabile durante le ultime 4 settimane prima della firma dell'ICF (i pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi topici possono essere inclusi nello studio);
   • la necessità dell'uso di FANS se la dose di FANS non è stata stabile nelle ultime 4 settimane prima della firma dell'ICF (possono essere inclusi i pazienti che occasionalmente hanno ricevuto FANS per febbre o sindrome allergica in caso di malattie intercorrenti);
   • l'uso di agenti alchilanti in qualsiasi momento entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
   • somministrazione intra-articolare di glucocorticoidi entro 4 settimane prima della firma dell'ICF;
   • vaccinazione con vaccini vivi o attenuati in qualsiasi momento entro 8 settimane prima della firma dell'ICF;
   • l'uso di leflunomide entro 8 settimane prima della firma dell'ICF;
   • terapia con inibitori del TNF-α o bloccanti della costimolazione delle cellule T nelle 8 settimane precedenti la firma dell'ICF.

8. Pazienti con uno dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

   • il contenuto di emoglobina nel sangue < 80 g/L;
   • il numero di leucociti nel sangue < 3,0 × 109/L;
   • il numero di piastrine nel sangue < 100 × 109/L;
   • il numero di neutrofili nel sangue < 2 × 109/L;
   • Livelli di AST e ALT ≥ 1,5 × ULN approvati in laboratorio;
   • creatinina sierica ≥ 1,7 × ULN approvato in laboratorio.
9. Test delle urine di gravidanza positivo nelle donne allo screening (il test non viene eseguito nelle donne in menopausa da almeno 2 anni o sottoposte a sterilizzazione chirurgica; una qualsiasi di queste condizioni deve essere documentata).
10. Una diagnosi confermata o una storia di grave immunodeficienza di qualsiasi altra natura.
11. Diagnosi di infezione da HIV, epatite B, C.
12. Diagnosi di tubercolosi, compresa una storia di tubercolosi.
13. Forme latenti di tubercolosi (Diaskintest® positivo o esito positivo del test QuantiFERON®-TB Gold o del test T-SPOT.TB, in assenza di segni radiografici di tubercolosi polmonare).
14. Una storia o un herpes zoster attuale.
15. Varicella documentata entro meno di 30 giorni prima della firma dell'ICF.
16. La diagnosi confermata di un'altra infezione cronica (ad esempio micosi invasive, istoplasmosi, ecc.), che può aumentare il rischio di complicanze infettive secondo l'opinione dello sperimentatore.