Předoperační cílená léčba u molekulárně selektovaného resekovatelného kolorektálního karcinomu (UNICORN)

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria pro zařazení

• Poskytněte podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu.
• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
• ECOG PS 0 a 1.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom kolorektálního karcinomu, který je podle hodnocení multidisciplinárního týmu považován za iniciálně resekabilní s elektivní operací zaměřenou na radikální záměr s okraji R0.
• Radiologické stadium cT3-4, N0-2, M0 pomocí počítačové tomografie (CT) jako v pivotní studii FOxTROT.

• Pacienti s karcinomem rekta kandidáti na R0 resekci, nevyžadující předoperační radioterapii na základě hodnocení multidisciplinárního týmu, s následujícími charakteristikami na kontrastním zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) s vysokým rozlišením tenkých plátků (3 mm):

  • ≤ T3a definované na MRI (periviscerální tuková infiltrace <2 mm) a klinické N0
  • Horní-střední, definované jako tumory s distálním okrajem ≥ 5 cm od análního okraje.
  • Absence invaze mezorektální fascie, jak je definována jako vzdálenost ≥ 1 mm mezi nádorem a mezorektální fascií.
• Schopnost poskytnout dostatek archivního vzorku nádoru FFPE, který je již dostupný z počátečních diagnostických postupů pro účely molekulárního předběžného screeningu.
• Přítomnost jednoho z vybraných molekulárních profilů/změn po centrálním předběžném screeningu a nezbytná pro zařazení do odpovídající léčebné kohorty.
• Žádná předchozí systémová léčba kolorektálního karcinomu nebo neoadjuvantní radiační terapie pro karcinom rekta.
• Přiměřená funkce kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl)
• Adekvátní renální funkce charakterizovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo přímo měřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při screeningu.
• Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN a < 2 mg/dl. Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu 1,5 × ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu ≤ 1,5 × ULN; Alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupní návštěvě negativní krevní těhotenský test. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné.
• Subjekty a jejich partneři musí být ochotni vyhnout se těhotenství během studie a do určitého časového intervalu po poslední léčbě ve studii: 7 měsíců u žen a 4 u pacientů po poslední dávce trastuzumabu-deruxtekanu, 3 měsíce u durvalumabu, bottensilimabu a balstilimabu a 2 měsíce pro panitumumab. Muži s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí být proto ochotni používat adekvátní antikoncepci schválenou zkoušejícím (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce).
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Specifická kritéria pro zařazení pro každou kohortu

KOHORT 1: stav pMMR/MSS a HER2-pozitivní stav a LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před zařazením, mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN

KOHORT 2: Zkontrolované mutace domény v POLE nebo POLD1 spojené s ultramutovaným stavem, tj. mutační zátěží nádoru > 100 Mut/Mb.

KOHORT 3: stav pMMR/MSS a stav divokého typu pro RAS a BRAF, nepřítomnost molekulárních prediktorů rezistence (negativní panel PRESSING), levostranná a rektální lokalizace primárního nádoru podle specifického inkluzního kritéria týkajícího se nádorů rekta.

KOHORT 4: stav pMMR/MSS a nepřítomnost nadměrné exprese/amplifikace HER2, nepřítomnost patogenní mutace domény POLE/D1 proof-read spojené s ultramutovaným stavem.

KOHORT 5: stav pMMR/MSS a nepřítomnost nadměrné exprese/amplifikace HER2, nepřítomnost patogenní mutace domény POLE/D1 proof-read spojené s ultramutovaným stavem.

KOHORT 6: Stav dMMR/MSI-H a nepřítomnost patogenní mutace domény korektury POLE/D1 spojené s ultramutovaným stavem.

KOHORT 7: Stav dMMR/MSI-H a nepřítomnost patogenní mutace domény korektury POLE/D1 spojené s ultramutovaným stavem.

Kritéria vyloučení:

Obecná vylučovací kritéria

• Vzdálené metastázy v jakémkoli místě, jak jsou definovány negativitou kontrastní počítačové tomografie (CT) hrudníku/břicha/pánve.
• Kritéria rizika pro obstrukční onemocnění při radiologii nebo endoskopii, jak jsou definována v pivotní studii FOxTROT.
• Potřeba podstoupit neoadjuvantní záření nebo chemoradiaci u pacientů s rakovinou konečníku.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na studované léčivo přiřazené kohorty nebo na jeho pomocné látky nebo na léčiva patřící do stejné třídy léčiv.
• Předchozí nebo souběžná malignita do 2 let od vstupu do studia.
• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: akutní infarkt myokardu v anamnéze, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby; symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
• Známá anamnéza infekce HIV.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí pouze v případě negativity HBV DNA. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
• Jiná závažná akutní nebo chronická onemocnění, která mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo která mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by z pacienta učinila nevhodného kandidáta pro studii.
• Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu a který by omezoval soulad s požadavky studie.
• Ženy v těhotenství nebo při kojení. Ženy ve fertilním věku nebo sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci po celou dobu studie.
• Užívání jakýchkoli zakázaných léků.

Specifická kritéria vyloučení pro každou kohortu:

KOHORA 1:

• Předchozí léčba ADC obsahujícím DXd nebo jakoukoli anti-HER2 látkou.
• Má LVEF < 50 % do 28 dnů před zápisem.
• Má v anamnéze (neinfekční) ILD/pneumonitidu, která vyžadovala podávání steroidů, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu. (např. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.).
• Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd. .).
• Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění, kde je v době screeningu zdokumentováno nebo existuje podezření na plicní postižení.
• Předchozí pneumonektomie.
• Má zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který může narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před randomizací/zařazením, symptomatickým městnavým srdečním selháním (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem), a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s myokardem, by měl před zařazením podstoupit kardiologickou konzultaci, aby se vyloučil infarkt myokardu.
• Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
• Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART).

KOHORT 2, 4, 5, 6, 7:

• Anamnéza autoimunitních onemocnění nebo anamnéza transplantace kostní dřeně nebo orgánů, které vyžadují imunosupresivní léčbu.
• Historie aktivní primární imunodeficience.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy v dávkách rovných nebo vyšších než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentů denně nebo jiných imunosupresivních léků během 14 dnů od zařazení do studie.
• Podávání živých vakcín do 4 týdnů od zařazení do studie. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během užívání studovaného léku (léků) a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Předchozí léčba anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo agens cílícími na dráhu.

KOHORA 3

• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (např. pneumonitida nebo plicní fibróza) nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na základním CT vyšetření hrudníku.
• Hořčík pod LNL.
• Předchozí léčba inhibitorem EGFR.