Hodnocení bezpečnosti léku genové terapie při léčbě primárních hypertriglyceridemických pacientů s recidivující pankreatitidou

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostikována jako primární hypertriglyceridémie špatně zvládnutá pravidelnou léčbou a dietní kontrolou, s epizodou akutní pankreatitidy dvakrát nebo jednou závažné akutní pankreatitidy během 5 let;
• Hladiny plazmatických triglyceridů (TG) nalačno nad 5,65 mmol/l (příjem tuku <30 g v průběhu 24 hodin před odběrem krve);
• Homozygotní nebo heterozygotní mutace v genech GPIHBP1 nebo LPL genetickým screeningem;
• Pacientky v reprodukčním věku užívají účinná antikoncepční opatření a dobrovolně vstupují do fáze screeningu do 6 měsíců po studii;
• Pacienti plně chápou a jsou schopni vyhovět požadavkům léčby a jsou ochotni dokončit zkoušku podle plánu, včetně dobrovolného dodržování zkušebních postupů, přijetí nízkotučných dietních požadavků a poskytnutí biologických vzorků.
• Být schopen porozumět postupům a metodám hodnocení a dobrovolně se zúčastnit s podpisem informovaného souhlasu pacientem nebo jeho opatrovníkem.

Kritéria vyloučení:

• Pacient, o kterém je známo, že je alergický na kteroukoli složku zkušebního léku (včetně imunosupresiv) nebo má jakékoli onemocnění, které je z léčby zakázáno;
• Pacient, který má aktivní bakterie, plísně, viry nebo jiné infekce;
• Pacient, který netoleruje imunosupresiva nebo steroidy;

• Pacient s některou z následujících klinických anamnéz závažného onemocnění nebo existujícího závažného onemocnění:

  1. nezmírněná bolest břicha způsobená akutním nástupem pankreatitidy nebo jinými příčinami；
  2. anamnéza malignity nebo v současné době trpí jakýmkoli zhoubným nádorem;
  3. autoimunitní onemocnění;
  4. epilepsie nebo duševní onemocnění v anamnéze (např. schizofrenie, deprese, mánie, úzkost atd.);
  5. srdeční choroby: kardiomyopatie a myokarditida; strukturální onemocnění srdce; ischemická choroba srdeční (akutní koronární syndrom, infarkt myokardu); perikardiální onemocnění; těžké arytmie (těžká tachykardie vyžadující kardiostimulátor, závažné rychlé arytmie a další arytmie, které nelze ovlivnit léky); Klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) srdeční funkce klasifikace ≥III nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤50 %;
  6. špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥11,1 mmol/l);
  7. se systolickým krevním tlakem (SBP) > 150 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) > 100 mmHg po léčbě stabilní dávkou (nejméně 4 týdny) antihypertenziv;

• Výsledky laboratorního vyšetření při screeningu splňují jednu z následujících podmínek:

  1. Aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) > 2 × horní hranice normálu (ULN);
  2. Celkový bilirubin > horní hranice normálu (ULN);
  3. Kreatinin > horní hranice normálu (ULN);
  4. Fosfatázová kináza > 2 × horní hranice normálu (ULN);
  5. Odhad rychlosti glomerulární filtrace < 50 ml/min (odhad podle Cockroft-Gaultova vzorce);
  6. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní protilátka proti hepatitidě C, pozitivní protilátka proti HIV nebo pozitivní spirální protilátka proti syfilis před nebo během screeningu;
  7. Pozitivní krevní těhotenský test;
• Hladiny neutralizačních protilátek AAV5 nad 1:100
• Osoba, která během 1 měsíce (30 dnů) před screeningem použila lék z klinického hodnocení, nebo která se během zkušebního období plánuje zúčastnit jiných klinických hodnocení;
• Ztráta/darování krve větší než 400 ml (s výjimkou fyziologické ztráty krve u žen) během 3 měsíců (90 dnů) před screeningem a přijetím krevní transfuze nebo použitím krevních produktů;
• Osoba, která podstoupila větší chirurgický zákrok během 3 měsíců (90 dnů) před screeningem, nebo která podstoupila chirurgický zákrok, který by mohl významně ovlivnit průběh nebo hodnocení bezpečnosti zkoušeného léku;
• Spotřeba alkoholu byla vysoká v prvních 3 měsících (90 dní), tj. průměrný příjem alkoholu byl vyšší než 3 jednotky/den (muži) nebo 2 jednotky/den (ženy) (1 jednotka = 18 ml alkoholu, např. pivo 360 ml s 5 % alkoholu, 12 % vína 150 ml, 40 % likéru 45 ml); nebo kteří se během soudního řízení nemohou zdržet pití;
• Ženy, které jsou těhotné, těhotné nebo kojící, nebo všechny osoby v reprodukčním věku, které nejsou schopny užívat účinnou antikoncepci do 3 měsíců po ukončení studie;
• Pacienti, kteří mají špatnou komplianci nebo kteří nemusí být schopni dokončit test z jiných důvodů, nebo které zkoušející považuje za nevhodné k účasti ve studii.