DBS a výsledky spánku

Poruchy spánku a bdění jsou hlavním faktorem spojeným se sníženou kvalitou života jedinců s Parkinsonovou nemocí (PD), progresivní neurologickou poruchou, která postihuje miliony lidí v USA a na celém světě. Tato studie bude zkoumat spánek lidí, kteří dostávají terapii PD hlubokou mozkovou stimulací (DBS). DBS využívá elektrická pole ke změně aktivity v několika strukturách hluboko v mozku, ke zlepšení motorických (pohybových) příznaků Parkinsonovy choroby (PD). Systém DBS obsahuje drát (olovo), který jde hluboko do mozku, aby dodával elektřinu, a baterii (IPG), která řídí elektřinu dodávanou elektrodou. Pacienti, kteří dostávají tuto léčbu, mohou mít elektrodu implantovanou pouze na jednu stranu mozku (jednostranné) nebo na obě strany (oboustranné).

V tomto návrhu budeme přijímat lidi, kteří mají systémy DBS s elektrickou elektrodou implantovanou do vnitřního segmentu globus pallidus (GPi) nebo subtalamického jádra (STN). GPi a STN jsou dvě části mozku, na které se běžně zaměřuje terapie DBS k léčbě symptomů PD. O místě implantace elektrody (GPi nebo STN) rozhodne jejich klinický tým, stejně jako standardní péče. Účast v této studii nebude mít žádný vliv na výběr místa (a ve skutečnosti bude výběr místa probíhat před náborem a zápisem do této studie).

V tomto návrhu jsou dvě samostatné studie: studie cílů 1 a 2 a studie cíle 3.

Všichni účastníci budou starší 21 let. Všichni účastníci cílů 1 a 2 mohou být potenciálně přijati pro cíl 3, avšak zápis do cíle 3 není podmíněn zápisem do cílů 1 a 2.

Účastníci obou studií získají 7 Tesla MRI sken (buď jako součást jejich běžné klinické léčby, nebo jako součást jiné studie, kterou vede Dr. Noam Harel), což je velmi detailní obraz mozku. Účastníci budou požádáni o souhlas s použitím těchto snímků jako výzkumných dat pro tyto studie.

Všichni pacienti podstoupí standardní předoperační vyšetření UPDRS-III, vyšetření specifická pro spánek včetně Pittsburghského indexu kvality spánku (PSQI), Epworthské škály ospalosti (ESS) a dotazníku REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

STUDIE CÍLE 1 A 2

Pro Cíle 1 a 2 přijmeme 24 pacientů, kteří byli schváleni pro operaci GPi nebo STN (12 v každé skupině) DBS. Účastníci musí být schváleni pro operaci DBS k léčbě PD na University of Minnesota.

Operace DBS se provádí ve dvou fázích: první fází operace je implantace elektrody a druhou fází operace je implantace IPG a její připojení k drátům. Pacientům, kteří se rozhodnou zúčastnit se této studie, budou během operace implantace elektrody provedeny dva postupy pouze pro výzkum, které budou jinak standardní péčí:

• Záznamové proužky (proužky ECoG) budou umístěny na dvě místa na povrchu mozku a jejich umístění bude potvrzeno pomocí skiaskopie • Konce svodů DBS budou ponechány mimo tělo (“externalizované” pod sterilním obvazem) aby mohly být připojeny k výzkumnému záznamovému zařízení

Po dokončení první fáze implantace elektrody budou účastníci propuštěni do M Health Clinical Research Unit (CRU), kde stráví 2 noci pořizováním záznamů výzkumu, než podstoupí druhou fázi implantace IPG.

V CRU bude účastníkům provedeno standardní klinické programování DBS. To je, když lékař zjistí nejlepší nastavení pro svůj systém DBS. Elektrody DBS, které byly ponechány externalizované, budou připojeny k zařízení, které může zaznamenávat signál a řídit stimulaci DBS. Účastníci budou moci užívat své běžné léky na PD během dne, ale budou požádáni, aby neužívali žádné léky na PD po 18:00.

Dosažení úkolu:

Signály z implantovaných elektrod a proužků budou zaznamenávány, zatímco účastník provádí jednoduchý úkol dosažení dotykové obrazovky. Budou požádáni, aby natáhli ruku a dotkli se obrazovky paží na opačné straně mozku, do které je implantována elektroda DBS.

Nahrávání spánku a inscenace:

Jednu z nocí v CRU budou mít účastníci DBS stimulaci zapnutou a druhou noc ji budou mít vypnutou. Pořadí nocí ON vs. OFF bude vybráno náhodně, ale také bude zajištěno, že počet účastníků bude rovnoměrně rozdělen mezi dvě možné objednávky. Pro ON stimulační noc bude DBS stimulace zapnuta v 18 hodin, takže stimulace může mít čas dopracovat se k plnému účinku.

Video-polysomnografie (v-PSG) bude shromažďována podle standardů Americké akademie spánkové medicíny (AASM) a bude zahrnovat EEG (záznam z povrchu pokožky hlavy), měření pohybu očí, měření aktivity určitých svalů. To bude nastaveno kvalifikovaným technikem podle pokynů spánkového neurologa Dr. Michaela Howella.

Odstranění proužku ECoG:

Ráno po druhé noci sběru dat CRU se účastníci vrátí do chirurgického sálu pro umístění IPG, jak by to bylo provedeno, i kdyby nebyli v této výzkumné studii, a odstranění proužků ECoG, které byly použity pro výzkumné záznamy.

CÍL 3 STUDIE

Pro Cíl 3 přijmeme čtyřicet subjektů, které byly schváleny pro bilaterální STN nebo GPi (20 v každé skupině) operaci DBS na UMN nebo kteří již mají implantován jejich bilaterální STN nebo GPi DBS systém.

Základní hodnocení spánku Základní údaje o spánku budou shromažďovány u pacientů po implantaci DBS, ale před jejich pravidelným, klinickým počátečním programováním (k čemuž obvykle dochází 4-6 týdnů po operaci DBS). Účastníci budou posláni domů s aktigrafickými „hodinkami“, které se nosí na zápěstí a běžně se používají pro hodnocení spánku na naší spánkové klinice. Účastníci budou instruováni, aby hodinky nosili po dobu dvou týdnů před úvodním programováním standardní péče.

Stupnice hodnocení spánku Stupnice hodnocení spánku budou shromážděny jako součást jejich úvodní programovací návštěvy standardu péče (obvykle 4–6 týdnů po operaci), jejíž dokončení dohromady trvá pouze 15–20 minut.

Následné škály hodnocení spánku budou shromažďovány při jejich standardní péči po 6 a 12 měsících. Účastníkům budou znovu zaslány aktigrafické hodinky 3 týdny před těmito schůzkami. Účastníci budou instruováni, aby znovu nosili hodinky po dobu dvou týdnů před nadcházející návštěvou kliniky a vrátí hodinky při schůzce

VELIKOST VZORKU

Analýza síly: V následujícím textu pro každý cíl vypočítáme minimální detekovatelnou velikost účinku při 80% výkonu a chybovosti typu I 5% s použitím námi navržené velikosti vzorku N=24 pro SA1 a SA2 a N=40 pro SA3. Pro SA1, za použití párového t-testu, je minimální detekovatelné Cohenís d pro rozdíl v průměrné nervové aktivitě související se spánkem a ve dvou fázích spánku (např. bdění vs lehký spánek) d=0,60 standardní odchylky; zde „standardní odchylka“ popisuje variaci nervové aktivity související se spánkem mezi 24 subjekty. Pro srovnání, naše předběžná data od n = 5 pacientů poskytla mnohem větší velikost účinku d = 1,48 při srovnání výkonu v beta pásmu během bdění vs NREM fáze spánku. Pro SA2 jsme použili simulace Monte Carlo k výpočtu výkonu interakce mezi DBS a indikátorem pro fázi spánku při respektování návrhu v rámci subjektu. V simulacích jsme předpokládali dvě spánková stádia, jejichž rozdíl v nervové aktivitě byl d=0,60 (tj. stejný jako minimální detekovatelný účinek vypočítaný pro SA1). Pomocí těchto specifikací jsme vypočítali 80,5% výkon pro detekci interakčního účinku s velikostí A2=0,29. Toto číslo je podíl variací v nervové aktivitě související se spánkem vysvětlené interakcí mezi DBS a fází spánku. Například interakční účinek této velikosti je přítomen, když rozdíl v nervové aktivitě, vypočítaný jako bdění mínus lehký spánek, je d=0,67 pro off-DBS a d=1,51 pro on-DBS. Naše předběžná data porovnávající výkon beta ve fázi spánku probuzení, kdy byl zapnutý DBS vs. vypnutý DBS, byl d=1,93. Pro SA3 je minimální detekovatelná korelace mezi výsledkem spánku a aktivací dráhy r=0,43.

ANALÝZA DAT

Statistická analýza všech klinických a fyziologických dat bude provedena pod vedením M. Fiecase (Co-I), Divize biostatistiky.

Obecný přístup. Pro všechny cíle budou použity lineární smíšené modely (LMM) k odhadu asociací mezi neurofyziologickými měřeními a klinickými výsledky a k odhadu středních srovnání těchto výsledků napříč spánkovými stádii (bdění, lehký spánek, SWS, REM spánek) a napříč experimentálními podmínkami ( např. ON vs. OFF DBS). LMM používají náhodné efekty k zohlednění opakovaných měření v rámci subjektu během nocí nebo návštěv, napříč experimentálními podmínkami a napříč topografií (např. v rámci STN/GPi). LMM obsahují jako speciální případ analýzu rozptylu opakovaných měření (ANOVA), ale mají větší flexibilitu modelování a dokážou si poradit s chybějícími údaji, pokud se objeví. Pokud výsledek není normálně distribuován, použijí se místo toho zobecněné lineární smíšené modely (GLMM). K odhadu parametrů LMM bude použita metoda omezené maximální věrohodnosti (REML). Testy poměru věrohodnosti (LRT) budou použity k testování hypotéz o parametrech modelu s použitím hladiny významnosti a=0,05.

Biologické proměnné. Všechny modely budou zahrnovat fixní účinky pro biologické proměnné důležité u PD, jako je pohlaví a věk, stanovené po konzultaci s Dr. Fiecasem (Co-I), abychom mohli prozkoumat, zda se primární účinky liší podle pohlaví.

Kontrola chyb typu I. Ve všech statistických analýzách se k úpravě hodnot p pro vícenásobné testování použije postup False Discovery Rate.

Posouzení vhodnosti modelu. Použijeme zbytkové analýzy k posouzení toho, jak dobře každý model odpovídá datům, vypočítáme objektivní míry, jako je informační kritérium Akaike177, abychom porovnali přizpůsobení modelu napříč modely, a použijeme prediktivní křížovou validaci178 k posouzení prediktivní schopnosti. Na základě reziduální diagnostiky zvážíme potenciální transformace dat nebo jiné funkční formy (např. logaritmické) ke zlepšení přizpůsobení modelu, interpretovatelnosti a prediktivní schopnosti.

Chybějící data. Od různých lidí může být shromážděno různé množství neurofyziologických dat (např. různé množství dat ve specifických fázích spánku) a to se nepovažuje za chybějící. Chybějící neurofyziologická data by mohla nastat, pokud byl vynechán experimentální stav (např. DBS ON). Použijeme vícenásobnou imputaci pomocí zřetězených rovnic (MICE)179 kvůli její flexibilitě při přizpůsobení více typům proměnných (např. spojité, binární). V analýzách budou využiti všichni souhlasní účastníci.

V SA1 bude každá z měření oscilační aktivity, vazby a konektivity závislou proměnnou v LMM. Nejprve modelujeme souvislost mezi neurální aktivitou související se spánkem a spánkovými fázemi. Primárními prediktory v LMM budou indikační proměnné spojené s fázemi spánku. Parametr LMM spojený s každou proměnnou indikátoru zachycuje střední nervovou aktivitu související se spánkem v konkrétní fázi spánku. Odhadování a testování rozdílů v nervové aktivitě související se spánkem mezi spánkovými stádii lze provést nastavením vhodných kontrastů v LMM. Dále, abychom modelovali změny v nervové aktivitě související s fragmentací spánku, omezujeme naši analýzu na data shromážděná před a po mikrovzrušeních a v LMM používáme pouze jednu indikační proměnnou, která označuje fázi bdění. Parametr LMM spojený s touto proměnnou indikátoru tedy zachycuje změnu nervové aktivity související s nočním probouzením.

LMM pro SA2 staví na LMM z SA1 tím, že zahrnuje hlavní efekt pro DBS a jeho interakci s ostatními primárními prediktory. Například pro modelování účinku DBS na nervovou aktivitu související se spánkem napříč fázemi spánku, jak je popsáno výše, bude mít LMM indikační proměnné pro fáze spánku a nyní zahrneme hlavní účinek pro DBS a termín interakce mezi jednotlivými fázemi spánku. indikátorová proměnná s DBS. V tomto modelu hlavní účinek DBS kvantifikuje účinek DBS zprůměrovaný napříč stádii spánku a interakční členy kvantifikují rozdíl mezi off-DBS a on-DBS v jejich asociacích mezi neurální aktivitou a fázemi spánku. Primární zájem budou mít podmínky interakce. Ostatní LMM pro SA2 budou konstruovány podobně.

V SA3 bude každý výsledek spánku (např. fragmentace spánku, nadměrná denní ospalost, PSQI, ESS) závislou proměnnou v LMM. Primárními prediktory budou aktivace axonálních drah, hlavní účinek pro DBS a interakční termín mezi DBS a aktivacemi drah. V tomto modelu hlavní účinek na aktivace dráhy kvantifikuje asociaci mezi aktivací dráhy a výsledkem spánku zprůměrovaným napříč off-DBS a on-DBS a interakční člen kvantifikuje rozdíl v této asociaci mezi off-DBS a on-DBS.