DBS e risultati del sonno

I disturbi del sonno-veglia sono un fattore importante associato alla ridotta qualità della vita delle persone affette da morbo di Parkinson (MdP), un disturbo neurologico progressivo che colpisce milioni di persone negli Stati Uniti e in tutto il mondo. Questo studio esaminerà il sonno delle persone che ricevono la terapia di stimolazione cerebrale profonda (DBS) per il morbo di Parkinson. La DBS utilizza campi elettrici per modificare l'attività in alcune strutture profonde del cervello, per migliorare i sintomi motori (movimento) della malattia di Parkinson (MdP). Il sistema DBS comprende un filo (l'elettrocatetere) che penetra in profondità nel cervello per fornire elettricità e un pacco batteria (IPG) che controlla l'elettricità erogata dall'elettrocatetere. I pazienti che ricevono questo trattamento possono avere un elettrocatetere impiantato su un solo lato del cervello (unilaterale) o su entrambi i lati (bilaterale).

In questa proposta, recluteremo persone che hanno sistemi DBS con il cavo elettrico impiantato nel segmento interno del globo pallido (GPi) o nel nucleo subtalamico (STN). Il GPi e l’STN sono due parti del cervello comunemente prese di mira nella terapia DBS per trattare i sintomi della malattia di Parkinson. Il sito di impianto dell'elettrocatetere (GPi o STN) sarà deciso dal team clinico, come da standard di cura. La partecipazione a questo studio non avrà alcun impatto sulla selezione del sito (e infatti, la selezione del sito avverrà prima del reclutamento e dell'iscrizione a questo studio).

Ci sono due studi separati in questa proposta: uno studio sugli Obiettivi 1 e 2 e uno studio sull'Obiettivo 3.

Tutti i partecipanti avranno 21 anni o più. Tutti i partecipanti agli Obiettivi 1 e 2 possono potenzialmente essere reclutati per l'Obiettivo 3, tuttavia l'iscrizione all'Obiettivo 3 non è subordinata all'iscrizione agli Obiettivi 1 e 2.

I partecipanti ad entrambi gli studi avranno ricevuto una scansione MRI da 7 Tesla (come parte del loro regolare trattamento clinico, o come parte di uno studio diverso, condotto dal Dr. Noam Harel), che è un'immagine molto dettagliata del cervello. Ai partecipanti verrà chiesto il permesso di utilizzare queste immagini come dati di ricerca per questi studi.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a esami UPDRS-III pre-intervento standard di cura, esami specifici del sonno tra cui il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), l'Epworth Sleepiness Scale (ESS) e il REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire (RBDSQ).

OBIETTIVI 1 E 2 STUDIO

Per gli obiettivi 1 e 2, recluteremo 24 pazienti che sono stati approvati per la chirurgia DBS GPi o STN (12 in ciascun gruppo). I partecipanti devono essere approvati per l'intervento chirurgico DBS per il trattamento della malattia di Parkinson presso l'Università del Minnesota.

L'intervento DBS viene eseguito in due fasi: la prima fase consiste nell'impiantare gli elettrocateteri, mentre la seconda fase consiste nell'impiantare l'IPG e collegarlo ai fili. I pazienti che scelgono di partecipare a questo studio verranno sottoposti a due procedure di sola ricerca durante l'intervento di impianto dell'elettrocatetere, che altrimenti costituiranno lo standard di cura:

ï Le strisce di registrazione (strisce ECoG) verranno posizionate in due punti sulla superficie del cervello e la loro posizione sarà confermata mediante fluoroscopia ï Le estremità degli elettrocateteri DBS verranno lasciate all'esterno del corpo (esternalizzate, sotto una benda sterile) in modo che possano essere collegati alle apparecchiature di registrazione per la ricerca

Una volta completato l'intervento chirurgico di impianto dell'elettrocatetere della prima fase, i partecipanti verranno dimessi all'Unità di ricerca clinica M Health (CRU), dove trascorreranno 2 notti effettuando registrazioni di ricerca prima dell'intervento chirurgico di impianto dell'IPG di seconda fase.

Nella CRU, ai partecipanti verrà eseguita la programmazione DBS clinica standard. Questo è il momento in cui un medico individua le migliori impostazioni per il proprio sistema DBS. Gli elettrocateteri DBS lasciati esternali verranno collegati ad apparecchiature in grado di registrare il segnale e controllare la stimolazione DBS. I partecipanti potranno assumere i loro normali farmaci anti-PD durante il giorno, ma verrà loro chiesto di non assumere alcun farmaco anti-PD dopo le 18:00.

Raggiungere il compito:

I segnali provenienti dagli elettrocateteri impiantati e dalle strisce verranno registrati mentre il partecipante esegue un semplice compito di raggiungimento del touchscreen. Verrà chiesto loro di allungare la mano e toccare lo schermo con il braccio sul lato opposto del lato del cervello in cui è impiantato l'elettrocatetere DBS.

Registrazione e stadiazione del sonno:

Per una delle notti nella CRU, i partecipanti avranno la stimolazione DBS attivata e per l'altra notte la avranno disattivata. L'ordine delle serate ON vs OFF verrà scelto casualmente, ma anche assicurandosi che il numero dei partecipanti sia equamente suddiviso nei due possibili ordini. Per la notte di stimolazione ON, la stimolazione DBS verrà attivata alle 18:00 in modo che la stimolazione possa avere il tempo di raggiungere il suo pieno effetto.

La video-polisonnografia (v-PSG) verrà raccolta secondo gli standard dell'American Academy of Sleep Medicine (AASM) e includerà l'EEG (registrazione dalla superficie del cuoio capelluto), la misurazione del movimento oculare, la misurazione dell'attività in alcuni muscoli. Questa verrà impostata da un tecnico qualificato, seguendo le indicazioni del neurologo del sonno Dr. Michael Howell.

Rimozione della striscia ECoG:

La mattina dopo la seconda notte di raccolta dei dati CRU, i partecipanti torneranno nella sala operatoria per il posizionamento dell'IPG, come farebbero anche se non fossero presenti in questo studio di ricerca, e per la rimozione delle strisce ECoG utilizzate per le registrazioni della ricerca.

OBIETTIVO 3 STUDIO

Per l'obiettivo 3, recluteremo quaranta soggetti che sono stati approvati per l'intervento chirurgico DBS bilaterale STN o GPi (20 in ciascun gruppo) presso l'UMN, o che hanno già ricevuto il loro sistema DBS bilaterale STN o GPi impiantato.

Valutazioni del sonno di base I dati del sonno di base verranno raccolti nei pazienti dopo l'impianto della DBS ma prima della loro regolare programmazione clinica iniziale (che di solito avviene 4-6 settimane dopo l'intervento di DBS). I partecipanti verranno rimandati a casa con un “orologio” actigrafico che viene indossato al polso e viene comunemente utilizzato per la valutazione del sonno nella nostra clinica del sonno. Ai partecipanti verrà chiesto di indossare l'orologio per le due settimane precedenti la sessione di programmazione iniziale standard di cura.

Scale di valutazione del sonno Le scale di valutazione del sonno verranno raccolte come parte della visita di programmazione iniziale standard di cura (in genere 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico), che insieme richiede solo 15-20 minuti per essere completata.

Le scale di valutazione del sonno di follow-up verranno raccolte durante le visite standard di cura a 6 e 12 mesi. Ai partecipanti verranno inviati nuovamente gli orologi actigrafici, 3 settimane prima di questi appuntamenti. Ai partecipanti verrà chiesto di indossare nuovamente l'orologio per le due settimane precedenti la prossima visita in clinica e di restituire l'orologio all'appuntamento

MISURA DI PROVA

Analisi della potenza: di seguito, per ciascun obiettivo calcoleremo la dimensione minima dell'effetto rilevabile con una potenza dell'80% e un tasso di errore di tipo I del 5% utilizzando la dimensione del campione proposta di N = 24 per SA1 e SA2 e N = 40 per SA3. Per SA1, utilizzando un t-test appaiato, il minimo Cohenís d rilevabile per la differenza nell'attività neurale media correlata al sonno e nei due stadi del sonno (ad esempio, veglia vs sonno leggero) è d=0,60 deviazioni standard; qui, la “deviazione standard” descrive la variazione nell'attività neurale correlata al sonno tra i 24 soggetti. Per fare un confronto, i nostri dati preliminari provenienti da n = 5 pazienti hanno prodotto una dimensione dell'effetto molto maggiore di d = 1,48 quando si confronta la potenza della banda beta durante la veglia rispetto alle fasi del sonno NREM. Per SA2, abbiamo utilizzato simulazioni Monte Carlo per calcolare la potenza dell'interazione tra DBS e l'indicatore per la fase del sonno rispettando la progettazione all'interno del soggetto. Nelle simulazioni abbiamo ipotizzato due fasi del sonno la cui differenza nell'attività neurale era d=0,60 (ovvero uguale all'effetto minimo rilevabile calcolato per SA1). Utilizzando queste specifiche, abbiamo calcolato l'80,5% di potenza per rilevare un effetto di interazione con un'entità di ?2=0,29. Questo numero è la proporzione della variazione nell'attività neurale correlata al sonno spiegata dall'interazione tra DBS e fase del sonno. Ad esempio, un effetto di interazione di questa portata è presente quando la differenza nell'attività neurale, calcolata dalla veglia meno il sonno leggero, è d=0,67 per off-DBS e d=1,51 per on-DBS. I nostri dati preliminari che confrontavano la potenza beta nella fase del sonno di veglia quando DBS on e off DBS erano d = 1,93. Per SA3, la correlazione minima rilevabile tra un risultato del sonno e un'attivazione del percorso è r=0,43.

ANALISI DEI DATI

L'analisi statistica di tutti i dati clinici e fisiologici sarà effettuata sotto la direzione di M. Fiecas (Co-I), Divisione di Biostatistica.

Approccio generale. Per tutti gli obiettivi, verranno utilizzati modelli lineari misti (LMM) per stimare le associazioni tra misure neurofisiologiche ed esiti clinici e per stimare i confronti medi in questi risultati tra le fasi del sonno (veglia, sonno leggero, SWS, sonno REM) e tra le condizioni sperimentali ( ad esempio, ON vs OFF DBS). Gli LMM utilizzano effetti casuali per tenere conto delle misurazioni ripetute all'interno di un soggetto durante le notti o le visite, attraverso le condizioni sperimentali e attraverso la topografia (ad esempio, all'interno di STN/GPi). Gli LMM contengono l'analisi della varianza a misure ripetute (ANOVA) come caso speciale, ma hanno una maggiore flessibilità di modellazione e possono gestire i dati mancanti qualora si presentassero. Se un risultato non è distribuito normalmente, verranno invece utilizzati modelli lineari misti generalizzati (GLMM). Per stimare i parametri degli LMM verrà utilizzato il metodo della massima verosimiglianza ristretta (REML). I test del rapporto di verosimiglianza (LRT) verranno utilizzati per verificare le ipotesi sui parametri del modello, utilizzando un livello di significatività di ?=0,05.

Variabili biologiche. Tutti i modelli includeranno effetti fissi per variabili biologiche importanti nella malattia di Parkinson, come sesso ed età, determinati in consultazione con il Dr. Fiecas (Co-I), in modo da poter esaminare se gli effetti primari differiscono in base al sesso.

Controllo degli errori di tipo I. In tutte le analisi statistiche, verrà utilizzata la procedura del tasso di false scoperte per regolare i valori p per test multipli.

Valutazione dell'adattamento del modello. Utilizzeremo analisi residue per valutare quanto bene ciascun modello si adatta ai dati, calcoleremo misure oggettive come il criterio informativo di Akaike177 per confrontare l'adattamento del modello tra modelli e utilizzeremo la convalida incrociata predittiva178 per valutare la capacità predittiva. Sulla base della diagnostica residua, prenderemo in considerazione potenziali trasformazioni di dati o altre forme funzionali (ad es. logaritmico) per migliorare l’adattamento del modello, l’interpretabilità e il potere predittivo.

Dati mancanti. Quantità diverse di dati neurofisiologici possono essere raccolte da persone diverse (ad esempio, quantità diverse di dati in fasi specifiche del sonno) e ciò non è considerato mancante. Potrebbero verificarsi dati neurofisiologici mancanti se una condizione sperimentale (ad esempio DBS ON) veniva persa. Utilizzeremo l'imputazione multipla utilizzando equazioni concatenate (MICE)179 per la sua flessibilità nell'accogliere più tipi di variabili (ad esempio, continua, binaria). Tutti i partecipanti acconsentiti verranno utilizzati nelle analisi.

In SA1, ciascuna delle misure di attività oscillatoria, accoppiamento e connettività sarà la variabile dipendente in un LMM. Innanzitutto, modelliamo l'associazione tra l'attività neurale correlata al sonno e le fasi del sonno. I predittori primari dell'LMM saranno variabili indicatore associate alle fasi del sonno. Il parametro LMM associato a ciascuna variabile indicatore cattura l'attività neurale media correlata al sonno all'interno di una particolare fase del sonno. La stima e il test delle differenze nell'attività neurale correlata al sonno tra le fasi del sonno possono essere ottenuti impostando contrasti appropriati nel LMM. Successivamente, per modellare i cambiamenti nell’attività neurale legati alla frammentazione del sonno, limitiamo la nostra analisi ai dati raccolti prima e dopo i microrisvegli e nell’LMM utilizziamo solo una variabile indicatore che segna lo stadio di veglia. Il parametro LMM associato a questa variabile indicatore cattura quindi il cambiamento nell'attività neurale associata ai risvegli notturni.

Gli LMM per SA2 si basano sugli LMM di SA1 includendo un effetto principale per DBS e la sua interazione con gli altri predittori primari. Ad esempio, per modellare l'effetto della DBS sull'attività neurale correlata al sonno attraverso le fasi del sonno, come descritto sopra, l'LMM avrà variabili indicatore per le fasi del sonno e ora includiamo un effetto principale per la DBS e un termine di interazione tra ciascuno di essi. variabile indicatore con DBS. In questo modello, l’effetto principale della DBS quantifica l’effetto della DBS mediato tra le fasi del sonno, e i termini di interazione quantificano la differenza tra off-DBS e on-DBS nelle loro associazioni tra l’attività neurale e le fasi del sonno. I termini di interazione saranno di primario interesse. Gli altri LMM per SA2 saranno costruiti in modo simile.

In SA3, ciascun risultato del sonno (ad esempio, frammentazione del sonno, eccessiva sonnolenza diurna, PSQI, ESS), sarà la variabile dipendente in un LMM. I predittori primari saranno le attivazioni delle vie assonali, un effetto principale per la DBS e un termine di interazione tra la DBS e le attivazioni delle vie. In questo modello, l'effetto principale per le attivazioni del percorso quantifica l'associazione tra l'attivazione del percorso e il risultato del sonno medio tra off-DBS e on-DBS, e il termine di interazione quantifica la differenza in questa associazione tra off-DBS e on-DBS.