Perorální inhibitor TGF-beta receptoru I Vactosertib v SOC chemoradioterapii adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený špatně diferencovaný nebo 3. stupeň adenokarcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce, klinického stadia II nebo III, kteří jsou vhodní pro současnou chemoradioterapii s karboplatinou a paklitaxelem nebo FOLFOX podle standardní péče. Vhodné klinické stádium:

  • cT2 N0 s vysoce rizikovými lézemi včetně lymfovaskulární invaze, nádory velikosti ≥ 3 cm nebo špatně diferencovanou histologií, popř.
  • cTlb-cT2, N+, nebo
  • cT3-cT4a, jakýkoli N
• Subjekty musí být považovány za potenciálního chirurgického kandidáta hrudním chirurgem, chirurgickým onkologem nebo chirurgem, který je kvalifikovaný k provádění ezofagektomie.
• Subjekty NESMÍ podstoupit předchozí chemoterapii, imunoterapii nebo radiační terapii pro zvládnutí této malignity (předchozí ablace nebo lokalizované terapie Barrettovy metaplazie jsou přijatelné).
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití vVactosertibu u subjektů ve věku ≤ 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• ECOG Stav výkonu ≤2

• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin v séru <2 mg/dl. Pokud je znám Gilbertův syndrom, celkový bilirubin musí být < 3 mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • Kreatinin v séru ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • Hemoglobin ≥ 7,5 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
• Subjekty nesmí mít žádnou kontraindikaci k podávání doporučené souběžné chemoterapie podle standardní péče.
• Subjekty nesmí mít žádné kontraindikace k přijímání záření podle standardní péče.
• Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se po dobu své účasti ve studii zdrží pohlavního styku, nebo souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce. To se očekává po celou dobu trvání studie a až 6 měsíců po poslední dávce. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: ženská sterilizace (podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie a/nebo hysterektomie); mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); nitroděložní tělísko; a orální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce A bariérové ​​metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením zkušebního léčebného režimu zdokumentovaný negativní těhotenský test.
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Subjekty musí být schopny polykat perorální léky.
• Subjekty musí být ochotny podstoupit endoskopickou biopsii a PET CT ve zkoušce.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty přijímající jakékoli jiné vyšetřovací látky. Protonové záření je přijatelné, pokud je dle názoru ošetřujícího radiačního onkologa považováno za standardní péči.
• Subjekty s aktivní malignitou během posledních 3 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je nemelanomová kožní malignita, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prsu nebo děložního čípku.
• Alergické reakce na karboplatinu, paklitaxel nebo fluorouracil, oxaliplatinu nebo vaktosertib v anamnéze.
• Subjekty s kontraindikací radiační terapie.
• Jedinci s kontraindikací karboplatiny a paklitaxelu nebo chemoterapie FOLFOX podle standardní péče.
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cytotoxická činidla a radiační terapie mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky chemoterapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud se matka účastní studie. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s chemoterapeutickými látkami a kvůli potenciálnímu riziku zhoršení virové nálože HIV v reakci na inhibici signalizace TGFp. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Chronická aktivní neléčená infekce hepatitidy B nebo C. (Vyšetření by měla zahrnovat hepatitidu B povrch AB, hepatitidu B povrch AG, hepatitidu B Core AB - celkem, hepatitidu B Core AB, IGM, hepatitidu C AB).
• Léčení pacienti s virovou hepatitidou s nedetekovatelnou virovou náloží jsou vyloučeni, protože existuje zvýšené riziko reaktivace viru. Kromě potenciálního rizika reaktivace může poškození jater vyvolané hepatitidou oddálit nebo dokonce způsobit přerušení chemoterapie.
• Pacienti s virovou hepatitidou, kteří dostávají antivirovou léčbu, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s chemoterapeutiky.

• Subjekt, který užívá zakázané léky při užívání vactosertibu následujícím způsobem (viz PŘÍLOHA III). Před první dávkou se doporučuje minimální vymývací období 5 poločasů pro následující léky.

  • Současné užívání léků nebo potravin, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, vorikonazolu. Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, může být povoleno.
  • Současné užívání léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, fenytoinu, rifampinu, třezalky tečkované.
  • Současné užívání léků, které jsou substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 s úzkými terapeutickými indexy, včetně, ale bez omezení na ně, theofylinu, astemizolu, cisapridu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, sirolimu, takrolimu, terfenadinu (byly staženy astemizol, cisaprid, a terfenaprid americký trh).
  • Současné užívání léků, které jsou citlivé na substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, včetně, ale bez omezení, efavirenzu, darunaviru, dasatinibu, everolimu, lopinaviru, midazolamu, sirolimu, tikagreloru.
• QTc interval ≥470 ms vypočtený z 12svodového EKG na začátku.