Vyšetřování metabolismu glukózy u LEAP2 s celotělovým PET/CT (LEAP2-PET/CT)

Regulace chuti k jídlu a metabolismu glukózy zahrnuje složité a částečně neznámé mechanismy; je však dobře známo, že žaludeční hormon ghrelin zvyšuje chuť k jídlu prostřednictvím centrálního nervového systému a zvyšuje hladiny glukózy v plazmě prostřednictvím různých orgánů a tkání. Úloha ghrelinu byla zkoumána u nemocí a stavů s dysregulovanou kontrolou chuti k jídlu, jako je anorexie nervosa a obezita, ale úplný obraz signalizace receptoru ghrelinu zůstává nejasný. Navzdory nedávným pokrokům v léčebných terapiích pro léčbu obezity je bariatrická chirurgie nejúčinnější léčbou těžké obezity a souvisejících komplikací. Redukční a příznivý metabolický účinek nejpoužívanějších bariatrických procedur spočívá především ve změnách hormonů regulujících chuť k jídlu po operaci. Již dříve jsme zkoumali molekulární fenotyp enteroendokrinních buněk v tenkém střevě po bariatrickém chirurgickém zákroku Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) u jedinců s obezitou s diabetem 2. typu a bez něj. Prostřednictvím transkriptomiky jsme zjistili, že gen kódující antimikrobiální peptid 2 obohacený játry (LEAP2), přirozeně se vyskytující lidský peptid, byl významně upregulován ve srovnání se základní expresí. LEAP2 je kompetitivní antagonista/inverzní agonista receptoru ghrelinu působící proti příjmu potravy vyvolanému ghrelinem u myší a LEAP2 může přispět k našemu pochopení chuti k jídlu a glukometabolických změn procházejících receptorem ghrelinu. V nedávných studiích jsme zjistili, že antagonismus/infuze LEAP2 receptoru ghrelinu zlepšuje postprandiální glukózovou toleranci a snižuje příjem potravy ad libitum jak u zdravých, štíhlých jedinců, tak u jedinců s obezitou ve srovnání s placebem. Mechanismy podílející se na snížených preprandiálních a postprandiálních glukózových odpovědích během antagonismu ghrelinového receptoru však zůstávají nejasné.

Pozitronová emisní tomografie (PET) je funkční zobrazovací technika, která využívá radioaktivně značené indikátory k vizualizaci fyziologie, včetně perfuze a metabolismu. Když se radioaktivní izotop rozpadne, emituje pozitron, který se pohybuje několik milimetrů ve tkáni a srazí se s elektronem, obě částice anihilují a dva fotony jsou emitovány v opačných směrech. Fotony dopadnou na detektory a jsou tak registrovány a detekovaná data pak mohou být transformována do obrazů. V této studii budeme používat nejčastěji používaný PET indikátor 18F-fluoro-deoxy-glukóza (FDG), což je analog glukózy. Molekulární struktura FDG je velmi podobná struktuře glukózy, a proto se očekává, že indikátor bude vhodným zástupcem pro metabolismus glukózy. Dnes se PET kombinuje s počítačovou tomografií (CT) a tvoří anatomický základ pro skenování. CT skeny využívají rentgenové paprsky k vytvoření detailních řezů různých tkání a orgánů těla. Konvenční PET systémy mají typicky 20-25 cm axiální zorné pole (FOV) a primárně se používají jako nástroj pro vyšetřování rakoviny, infekcí a zánětlivých onemocnění. V roce 2021 byl v Kodaňské univerzitní nemocnici (Rigshospitalet) instalován celotělový PET-CT skener Siemens Vision Quadra (Quadra) jako jeden z prvních svého druhu v Evropě. Quadra má dlouhé axiální FOV 106 cm a může tak získávat dynamická data ze všech hlavních orgánů včetně mozku pouze v jedné poloze na lůžku. Quadra má až 40krát vyšší citlivost než předchozí PET-CT skenery a navíc lze skenování provádět mnohem rychleji a/nebo s nižšími dávkami záření bez zhoršení kvality obrazu. Dlouhé FOV umožňuje kvantifikaci vychytávání indikátoru ve všech orgánech současně, což znamená, že nyní lze vizualizovat souhru mezi různými orgánovými systémy (např. osa střevo-mozek), což dříve nebylo možné. Navíc díky vysokému časovému rozlišení celotělové PET je možné kvantifikovat perfuzi orgánů se všemi PET indikátory. Konečně zvýšená citlivost umožňuje detekci i malých změn v perfuzi a metabolismu orgánů.

Naším celkovým cílem je prozkoumat účinky přirozeně se vyskytujícího antagonisty receptoru ghrelinu na metabolismus lidské glukózy pomocí inovativních celotělových technik založených na PET-CT. Studie bude zkoumat účinek exogenního LEAP2 (vs. placebo) na dynamické vychytávání FDG a tím zkoumat rychlosti vychytávání a biologickou distribuci glukózy, aby bylo možné hlouběji porozumět systému ghrelinu a jeho interakci s metabolismem glukózy. Kromě toho bude projekt generovat referenční FDG celotělová PET data u obézních jedinců, která jsou použitelná v připravovaných výzkumných projektech.

Studie je randomizovaná, placebem kontrolovaná, jednoduše zaslepená zkřížená studie zahrnující dva experimentální dny pro každého účastníka s intravenózní (i.v.) infuzí LEAP2 a placeba, v daném pořadí. V experimentálních dnech účastníci podstoupí celotělové PET/CT vyšetření, kterému předchází i.v. administrace FDG. PET/CT měření dynamického vychytávání a distribuce FDG budou zaznamenávána po dobu 70 minut po podání FDG. Pro korekci útlumu bude použito nízkodávkové CT kombinované s vlastním algoritmem hlubokého učení. Zahrnuto bude devět jedinců s obezitou.

Ghrelin zvyšuje hladiny glukózy v plazmě (19), a proto předpokládáme, že antagonista receptoru ghrelinu zvýší rychlost metabolismu glukózy (MRglu) v orgánech, které jsou předmětem zájmu, hodnocených pomocí celotělových PET/CT skenů ve srovnání s placebem (fyziologický roztok). jedinci s obezitou.