Studie fáze I o ReT01 ACT pro léčbu pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) a dokončili postup studie a následné vyšetření a léčbu.
2. Věk od 18 do 75 let bez ohledu na pohlaví;
3. Skóre stavu výkonu podle ECOG bylo 0-1.
4. Pokročilé solidní tumory pozitivní na PAN-CK, potvrzené histopatologicky nebo cytologicky: Pokročilé solidní tumory, u kterých selhala předchozí standardní léčba (progrese onemocnění nebo intolerance), v současnosti nemají žádné standardní léčebné možnosti nebo nejsou schopny podstoupit současnou standardní léčbu z jiných důvodů Zahrnuto, kromě jiného, ​​nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s negativním ovlivňováním genu (kromě neuroendokrinních nádorů nebo smíšených typů obsahujících >10 % neuroendokrinních nádorů), primární nebo metastatický karcinom prsu (TNBC) a histopatologicky nebo cytologicky potvrzené pacienty s at. alespoň jeden předchozí režim chemoterapie na bázi platiny a ne více než tři předchozí selhání systémové léčby (progrese onemocnění nebo intolerance) Toxicita) rekurentního/metastatického karcinomu děložního hrdla (subjekty skvamózního, adenoskvamózního a adenokarcinomu), karcinomu vaječníků, karcinomu jater, hlavy a rakovina krku a kolorektální rakovina (CRC);
5. Subjekty měly alespoň jednu vhodnou nádorovou lézi/tkáň pro přípravu injekce ReT01 ACT. Čerstvá rakovinná tkáň (proximální metastatická lymfatická tkáň nebo tkáň nádorového okraje) s celkovým objemem nádoru alespoň 0,125 cm3 byla získána konvenčními chirurgickými nebo intervenčními metodami. Počet re-TIL v nádorové tkáni, který vyhovoval potřebám reinfuze a detekce, byl dostatečný.
6. Předpokládaná doba přežití byla ≥ 3 měsíce.
7. Po odběru vzorků nádorové léze/tkáně měl subjekt stále alespoň jednu měřitelnou nádorovou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pacienti s dobrou orgánovou funkcí (bez transfuze krevních destiček nebo buněčně stimulujícího faktoru během 14 dnů před zařazením) a laboratorními výsledky splňujícími následující kritéria: 1) absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×109/l; 2) počet krevních destiček (PLT) ≥80x109/l; 3) hemoglobin (Hb) >80 g/l; 4) Sérový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normy (ULN), pokud má subjekt Gilbertův syndrom nebo jaterní metastázy TBIL≤3×ULN; 5) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5xULN; Pokud existovala metastáza v játrech, ALT a AST≤5×ULN; 6) mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN (kromě pacientů na antikoagulační léčbě); 7) clearance kreatininu ≥60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
9. Toxické účinky předchozí terapie se před zařazením upravily na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou neurotoxicity stupně 2 nebo nižšího z alopecie a chemoterapeutických látek).
10. Ženy ve fertilním věku, které měly negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před zápisem; Každý muž a žena ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců od zařazení do studie až do infuze injekce ReT01 ACT. Podle úsudku vyšetřovatele byla pacientka považována za plodnou, pokud byla biologicky schopná mít děti a měla normální sexuální život. Neplodné ženy musely splnit alespoň jedno z následujících kritérií: 1) předchozí hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, 2) lékařsky potvrzené selhání vaječníků, 3) lékařsky potvrzené, fyziologické zastavení menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (s výjimkou použití chemoradioterapie nebo léky na bázi estrogenu/progestinu nebo jiné patologické faktory);
11. Zkušební protokol byl schválen a dodržován podle posouzení vyšetřovatelů.

Kritéria vyloučení:

1. Byly tam jen kostní metastázy.
2. Byly přítomny metastázy centrálního nervového systému.
3. Absolvoval další adoptivní buněčné terapie.
4. Pacienti dostávali jakoukoli systémovou protinádorovou terapii (včetně chemoterapie, radioterapie, molekulárně cílené terapie atd.) během 3 týdnů před kondicionováním.
5. Čínská/bylinná medicína s protinádorovými indikacemi byla podána do 1 týdne před předléčbou.
6. Léčba prednisonem v dávce 10 mg nebo více denně nebo jeho ekvivalentními systémovými kortikosteroidy (kromě inhalační, lokální nebo fyziologické substituční terapie) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před přípravou.
7. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem, který byl zkoušejícím považován za nevhodný pro zařazení, nebo jakýkoli jiný plánovaný velký chirurgický zákrok během studie (s výjimkou plánovaného chirurgického zákroku pro přípravu buněk Re-TIL, jak je uvedeno v protokolu) (Definice velké chirurgie vycházel z postupů 3. a 4. stupně stanovených ve Správních opatřeních pro klinické využití zdravotnické techniky zavedených 1. května 2009). ;
8. Pacienti s jinými zhoubnými nádory během 5 let před screeningem nebo ve stejnou dobu (pacienti s lokálně léčenými zhoubnými nádory, které nevyžadovaly léčbu déle než 1 rok a neměly podle úsudku zkoušejícího žádné významné riziko recidivy, byli vyloučeni, včetně, ale nikoli omezeno na nemelanomovou rakovinu kůže, rakovinu močového měchýře atd.);
9. Anamnéza aktivního nebo suspektního autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění;
10. Předchozí transplantace orgánů nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk v anamnéze;
11. Přítomnost některé z následujících infekcí: 1) aktivní hepatitida B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] a DNA viru hepatitidy B [HBV-DNA] > 1000 kopií/ml); 2) aktivní hepatitida C (pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a test HCV RNA (HCV-RNA) > spodní hranice detekce studie); 3) aktivní systémové infekce vyžadující antibiotika (např. sepse, bakteriémie, fungémie atd.); 4) vrozená nebo získaná imunodeficience (včetně, ale bez omezení na ně, těžké kombinované imunodeficience, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) atd.);
12. Očkování živou nebo atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před přípravou;
13. Pacienti s těžkým kardio-cerebrovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na: 1) hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), která je špatně kontrolována léčebnou terapií; 2) předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; 3) kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody, přechodný ischemický záchvat, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris a významné vaskulární onemocnění (včetně, ale bez omezení na aneuryzma aorty nebo trombózy proximální tepny vyžadující chirurgickou opravu) během 6 měsíců před zařazením; 4) Srdeční selhání třídy ≥II podle New York Heart Association (NYHA) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) <50 %; Těžké arytmie nekontrolované léky (včetně QTc intervalu ≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen, počítáno podle Fridericiina vzorce), pokračující nebo plánované užívání léků, které mohou prodloužit QT interval, nebo vrozený syndrom dlouhého QT;
14. Závažné respirační onemocnění (předchozí nebo kombinovaná anamnéza závažného intersticiálního plicního onemocnění, závažné chronické obstrukční plicní choroby, závažná plicní insuficience nebo symptomatický bronchospasmus); Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) <2 l, kapacita difúze oxidu uhelnatého (DLCO) (kalibrováno) <40 %;
15. Jasná předchozí anamnéza neurologické nebo psychiatrické poruchy, včetně epilepsie nebo demence;
16. Anamnéza závažných alergických reakcí na léky používané během studie (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, fludarabinu, IL-2, složek injekce ReT01 ACT, gentamicinu atd.);
17. Jiné stavy, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast ve studii (např. nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně z předchozí imunoterapie).