Un estudio de fase I sobre ReT01 ACT para el tratamiento de tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Firmaron voluntariamente el formulario de consentimiento informado (ICF) y completaron el procedimiento del estudio y el examen y tratamiento de seguimiento.
2. Edad de 18 a 75 años, independientemente del sexo;
3. La puntuación del estado funcional ECOG fue 0-1.
4. Tumores sólidos avanzados positivos para PAN-CK, confirmados histopatológicamente o citológicamente: Tumores sólidos avanzados que no han respondido a la terapia estándar anterior (progresión de la enfermedad o intolerancia), actualmente no tienen opciones de tratamiento estándar o no pueden recibir el tratamiento estándar actual por otras razones. entre otros, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) negativo para el gen impulsor (excepto tumores neuroendocrinos o tipos mixtos que contienen >10% de tumores neuroendocrinos), cáncer de mama primario o metastásico (TNBC) y pacientes confirmados histopatológicamente o citológicamente con al menos al menos un régimen de quimioterapia previo basado en platino y no más de tres fracasos previos del tratamiento sistémico (progresión de la enfermedad o intolerancia) Toxicidad) de cáncer de cuello uterino recurrente/metastásico (sujetos de cuello uterino escamoso, adenoescamoso y adenocarcinoma), cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cáncer de cuello y cáncer colorrectal (CCR);
5. Los sujetos tenían al menos una lesión/tejido tumoral elegible para la preparación de la inyección de ReT01 ACT. Se obtuvo tejido canceroso fresco (nódulo linfático metastásico proximal o tejido del margen tumoral) con un volumen tumoral total de al menos 0,125 cm3 mediante métodos quirúrgicos o intervencionistas convencionales. La cantidad de re-TIL en tejido tumoral que satisfizo las necesidades de reinfusión y detección fue suficiente.
6. El tiempo de supervivencia previsto fue ≥3 meses.
7. Después del muestreo de lesión tumoral/tejido, el sujeto todavía tenía al menos una lesión tumoral medible según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pacientes con buena función orgánica (sin transfusión de plaquetas o factor estimulante de células dentro de los 14 días anteriores a la inscripción) y resultados de laboratorio que cumplan con los siguientes criterios: 1) recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109/l; 2) recuento de plaquetas (PLT) ≥80×109/L; 3) hemoglobina (Hb) ≥80 g/L; 4) Bilirrubina sérica (TBIL) ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), si el sujeto tiene síndrome de Gilbert o metástasis hepática TBIL≤3 × LSN; 5) alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN; Si existía metástasis hepática, ALT y AST≤5×LSN; 6) índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​× LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN (excepto aquellos en terapia anticoagulante); 7) aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);
9. Los efectos tóxicos de la terapia anterior se habían resuelto al grado 1 o menos antes de la inscripción (con la excepción de la neurotoxicidad de grado 2 o menos por alopecia y agentes quimioterapéuticos).
10. Mujeres en edad fértil que tuvieron una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; Cualquier paciente, hombre y mujer en edad fértil, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 6 meses desde la inscripción hasta la infusión de la inyección de ReT01 ACT. Según el criterio del investigador, se consideraba que una paciente era fértil si era biológicamente capaz de tener hijos y tenía una vida sexual normal. Las mujeres infértiles debían cumplir al menos uno de los siguientes criterios: 1) histerectomía previa u ooforectomía bilateral, 2) insuficiencia ovárica confirmada médicamente, 3) cese fisiológico de la menstruación médicamente confirmado durante al menos 12 meses consecutivos (excluyendo el uso de quimiorradioterapia o medicamentos a base de estrógeno/progestina u otros factores patológicos);
11. El protocolo del ensayo fue aprobado y respetado, a juicio de los investigadores.

Criterio de exclusión:

1. Sólo hubo metástasis óseas.
2. Había metástasis en el sistema nervioso central.
3. Había recibido otras terapias celulares adoptivas previas.
4. Los pacientes recibieron cualquier terapia antitumoral sistémica (incluida quimioterapia, radioterapia, terapia molecular dirigida, etc.) dentro de las 3 semanas anteriores al acondicionamiento.
5. Se recibió medicina china/herbolaria con indicaciones antitumorales dentro de la semana anterior al pretratamiento.
6. Tratamiento con prednisona en una dosis de 10 mg o más por día o sus corticosteroides sistémicos equivalentes (excepto terapia de reemplazo inhalada, tópica o fisiológica) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores al acondicionamiento.
7. Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección que el investigador consideró inadecuada para la inscripción o cualquier otra cirugía mayor planificada durante el estudio (excluyendo la cirugía planificada para la preparación de células Re-TIL como se especifica en el protocolo) (La definición de cirugía mayor se basó en los procedimientos de grado 3 y 4 especificados en las Medidas Administrativas para la Aplicación Clínica de Tecnología Médica implementadas el 1 de mayo de 2009). ;
8. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la selección o al mismo tiempo (se excluyeron los pacientes con tumores malignos tratados localmente que no requirieron tratamiento durante más de 1 año y no tuvieron un riesgo significativo de recurrencia según el criterio del investigador, incluidos, entre otros). limitado a cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga, etc.);
9. Antecedentes de enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o sospechada;
10. Historia previa de trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas;
11. Presencia de cualquiera de las siguientes infecciones: 1) hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] positivo y ADN del virus de la hepatitis B [ADN-VHB] > 1000 copias/ml); 2) hepatitis C activa (positivo para la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC (ARN-VHC) > el límite inferior de detección del estudio); 3) infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos (p. ej., sepsis, bacteriemia, fungemia, etc.); 4) inmunodeficiencia congénita o adquirida (incluidas, entre otras, la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), etc.);
12. Vacunación con una vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al acondicionamiento;
13. Pacientes con enfermedad cardio-cerebrovascular grave que incluye, entre otros: 1) hipertensión (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg) mal controlada con tratamiento médico; 2) historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; 3) eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, angina inestable y enfermedad vascular importante (incluidos, entre otros, aneurisma aórtico o trombosis arterial proximal que requiera reparación quirúrgica) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; 4) insuficiencia cardíaca clase ≥II de la New York Heart Association (NYHA) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; Arritmias graves no controladas por medicación (incluido el intervalo QTc ≥450 ms en hombres o ≥470 ms en mujeres, calculado según la fórmula de Fridericia), uso continuo o planificado de medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT o síndrome congénito de QT largo;
14. Enfermedad respiratoria grave (antecedentes previos o combinados de enfermedad pulmonar intersticial grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, insuficiencia pulmonar grave o broncoespasmo sintomático); Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <2 L, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (calibrado) <40%;
15. Una historia previa clara de un trastorno neurológico o psiquiátrico, incluida epilepsia o demencia;
16. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a los medicamentos utilizados durante el estudio (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, componentes de la inyección de ReT01 ACT, gentamicina, etc.);
17. Otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para participar en el ensayo (p. ej., efectos adversos de grado 3 o superior debidos a inmunoterapia previa).