Neintervenční studie toxicity železa po první allo-transplantaci u MDS/CMML

PRIMÁRNÍ CÍL:

Vyhodnotit u dospělých pacientů s MDS nebo CMML korelaci mezi toxicitou pro železo a mortalitou související s léčbou v kontextu léčby takové toxicity chelací železa během a po léčbě allo-HSCT

DETAILNÍ POPIS:

Myelodysplastické syndromy (MDS) tvoří komplexní a heterogenní skupinu poruch selhávání kostní dřeně. Ty jsou charakterizovány neúčinnou hematopoézou vedoucí k periferním cytopeniím a morfologické dysplazii. Incidence MDS je asi 5 na 100 000 osob ročně v běžné populaci. Po 60 letech se incidence zvyšuje na 20-50 na 100 000 osob ročně.

Péče o MDS zahrnuje zmírnění hematologických deficitů pomocí transfuzí krevních produktů a transplantaci kmenových buněk po standardním myeloablativním režimu. Transplantace kmenových buněk je v současnosti jedinou známou léčebnou léčbou pacientů s MDS. Alogenní transplantace kmenových buněk může u pacientů vést ke značné morbiditě a mortalitě související s léčbou. Poznání faktorů přispívajících k úmrtnosti související s léčbou by mohlo vést k lepšímu léčebnému režimu u pacientů léčených allo-HSCT a následně vést k celkově nižší úmrtnosti související s léčbou.

Transfuzní terapie červených krvinek se používá k prevenci nemocnosti související s anémií a ke zlepšení kvality života. Pacienti bez transfuze však mají výrazně lepší prognózu než pacienti závislí na transfuzi.

Zvýšenou mortalitu pacientů s transfuzí lze částečně přičíst přetížení železem. Přetížení železem je běžná akutní a dlouhodobá příhoda spojená s autologní a alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Hlavní příčinou přetížení železem je chronická transfuzní terapie. Časté krevní transfuze vedou ke zvýšení hladin feritinu, saturaci transferinu a výskytu železa nevázaného na transferin (NTBI). Přetížení železem je také pozorováno u pacientů s MDS bez transfuze. To může být způsobeno uvolňováním toxických radikálů železa samotnou intenzivní léčbou as ní související neúčinnou krvetvorbou a některými dalšími méně dobře definovanými procesy. Například neúčinná hematopoéza, buď znakem základního onemocnění, nebo důsledkem intenzivní léčby, vede k nadměrné expresi růstového a diferenciačního faktoru (GDF-15), který inhibuje produkci hepcidinu v játrech. To vede ke zvýšené absorpci železa a zvýšené toxicitě železa.

Když je překročena akutní zásobní kapacita pro železo v těle, orgány, jako jsou játra, srdce a endokrinní žlázy, jsou zatíženy volným železem. To vede k tvorbě volných radikálů, poškození tkání a následně k dysfunkci orgánů.

Jedinci s onemocněním s nižším rizikem IPSS nebo pacienti s vysokým rizikem, kteří příznivě reagují na intenzivní antileukemickou léčbu, mohou přežít dostatečně dlouho na to, aby se u nich vyvinuly klinické následky přetížení železem. Zvýšená zátěž železem vede k toxickým a infekčním příhodám i během prvních 3 měsíců po transplantaci.

K určení přetížení železem je užitečných několik různých vyšetření. Patří mezi ně zobrazení jater a srdce, tkáňová histologie a sérový feritin, saturace transferinu a železo nevázané na transferin (NTBI). Přesnost zobrazovacích studií a proveditelnost standardní tkáňové histologie byla zpochybněna. Hladiny feritinu a NTBI v séru se široce používají ke kvantifikaci přetížení železem, ale jejich použití je také omezené. Feritin je zvýšen při různých zánětlivých situacích, stejně jako při poškození jater. Při interpretaci variací sérového feritinu je proto třeba být vždy opatrný. V kombinaci s jaterními enzymy a markery zánětu, jako je fibrinogen a C-reaktivní protein (CRP), lze feritin, saturaci transferinu a hladiny NTBI použít jako jednoduchý (a neinvazivní) diagnostický krok ke stanovení přetížení železem.

Ačkoli chronické transfuze červených krvinek vedoucí k přetížení železem jsou u pacientů s MDS běžné, klinické důsledky a hodnota chelatační terapie železa u MDS zůstávají nejasné. Chelatační terapie železa by mohla zlepšit přežití u pacientů s MDS závislých na transfuzi odstraněním přebytečného železa, železných radikálů a reaktivních forem kyslíku (ROS). To může vést ke snížení akutní a chronické toxicity související s léčbou a snížení mortality související s léčbou.

Výsledky s chelací železa jsou většinou získány ve studiích, které byly provedeny u jiných onemocnění závislých na transfuzi, jako je talasémie. Často se uvádí, že míra přežití u MDS je příliš nízká kvůli koexistující morbiditě a že pacienti s MDS jsou příliš staří na to, aby měli prospěch z chelatační terapie. Pacienti s MDS by však mohli být zranitelnější vůči toxickým účinkům přetížení železem, a proto mohou mít větší prospěch z chelatační terapie železem za kratší dobu.

Nedávný vývoj perorálních chelátorů železa, jako jsou deferasirox a deferipron, by mohl vést k průlomu v chelatační terapii u pacientů s MDS. Ačkoli většina informací pochází ze studií prováděných na pacientech bez MDS, perorální chelátory slibují, že budou účinnou a pohodlnou alternativou pro subkutánně podávané chelátory železa, jako je desferoxamin. Největší výhodou těchto léků je jejich perorální užívání. Kontinuální subkutánní infuze jsou nepohodlné a mohou být spojeny s místními vedlejšími účinky. Na druhou stranu, jak deferipron, tak deferasirox mohou také vyvolat relevantní vedlejší účinky.

K dispozici je velmi málo literatury, která by vedla k doporučením pro management a léčbu přetížení železem u pacientů s MDS s nízkým rizikem. Většina informací o přetížení železem a chelataci pochází od pacientů bez MDS. Je zapotřebí více studií ke kvantifikaci účinků přetížení železem u pacientů s MDS a ke stanovení účinnosti a bezpečnosti perorálních chelátorů oproti jiným terapiím. Tento mezinárodní observační audit poskytne pohled na korelaci mezi přetížením železem a výsledkem onemocnění u pacientů s MDS nebo CMML.

Probíhající retrospektivní analýza podvýboru pro MDS EBMT-CLWP ukázala, že počet transfuzí podaných před alogenní SCT měl významný vliv na přežití snížením mortality bez relapsu u pacientů, kteří před transplantací dostali méně než 20 jednotek. Předtransplantační hladiny feritinu byly hlášeny pouze u menšiny pacientů, ale zdá se, že také hladiny feritinu ovlivňují mortalitu bez relapsu u této skupiny pacientů (osobní komunikace). Navrhovaný mezinárodní observační audit proto poskytne pohled na korelaci mezi přetížením železem a výsledkem onemocnění u pacientů s MDS nebo CMML.

DESIGN VÝZKUMU:

Centra budou požádána, aby zaregistrovala případné pacienty do tohoto observačního, neintervenčního auditu. Pacienti budou léčeni podle místních protokolů. Povoleno je myeloablativní kondicionování (MAC) i kondicionování se sníženou intenzitou (RIC).

Doporučuje se léčit přetížení železem od 2 měsíců po alogenní HSCT, pokud jsou hladiny feritinu v séru vyšší než 1 000 g/l. Předpokládá se, že jak flebotomie, tak chelatační terapie železa jsou politikou centra, která se vztahuje na všechny pacienty léčené tímto centrem; od každého centra se vyžaduje, aby přesně uvedlo svou politiku „úmyslu léčby“, tj. za jakých podmínek se obvykle dosáhne rozhodnutí o flebotomii a/nebo léčbě chelatací železa (ačkoli centra se mohou od této obecné politiky odchýlit, pokud to považují za nutné), na základě individuální preference pacienta nebo lékaře. Tato „zásady záměru léčit“ by měla být uvedena před zařazením prvního pacienta do tohoto observačního auditu. Podrobnosti o chelaci a flebotomické terapii lze nalézt na webových stránkách EBMT (podrobnosti: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational audity/ zatím není k dispozici).

Údaje budou shromažďovány pomocí formulářů nebo souborů na základě existujících formulářů MED-B a dodatečného dotazníku.

Následná data budou sbírána po 3 měsících, 6 měsících a poté každých 6 měsíců

STUDIJNÍ POPULACE:

200 dospělých pacientů s cytologicky prokázaným neléčeným MDS nebo CMML, podle klasifikace FAB nebo WHO, transplantovaných myeloablativním nebo kondicionačním allo-HSCT se sníženou intenzitou od května 2009.

VÝZKUMNÉ PROMĚNNÉ

• Vlastnosti pacientů
• Vlastnosti center
• Prvotní diagnóza
• Interval mezi diagnózou a HSCT
• Subklasifikace a stav onemocnění na HSCT
• Komplikace: játra (transaminázy, bilirubin, výskyt VOD), postižení ledvin, infekce
• Doplňkové terapie
• Recidiva nebo progrese
• Poslední onemocnění a stav pacienta
• Dárce
• Transplantace
• Manipulace s štěpem
• Přihojení
• Komorbidní stavy
• Preparativní léčba
• Nemoc štěp versus hostitel
• Transfuze červených krvinek před a po transplantaci
• Hladiny feritinu, CRP, saturace transferinu, NTBI
• Chelatační terapie: zahájení terapie a průměrná denní dávka za měsíc
• Flebotomická terapie: zahájení terapie a průměrný počet flebotomií za měsíc
• Následovat

ANALÝZA Primárním výsledkem tohoto auditu je úmrtnost bez recidivy (úmrtnost související s léčbou).

Sekundárními výsledky jsou toxické účinky související s léčbou, četnost relapsů, přežití bez příhody a celkové přežití.

Proměnné, které mají být analyzovány z hlediska jejich prediktivní schopnosti u výše uvedených výstupních proměnných, jsou:

• Transfuzní závislost, počet transfuzí, hladiny hemoglobinu
• hladiny feritinu, saturace transferinu, C-reaktivní protein (CRP)
• chelatační terapie železa (před a po SCT)
• flebotomická terapie
• klasifikace onemocnění na SCT
• věkový pacient,
• typ dárce
• žena-dárce/muž příjemce vs. jiné kombinace
• Typ kondicionování SCT
• intervalová diagnostika a SCT, cytogenetika
• Deplece T-buněk
• akutní a chronická GVHD
• délka přežití
• primární příčiny smrti
• relaps a komplikace

METODA ANALÝZY:

Pro primární cíl (cíle), úmrtnost bez relapsu a výskyt relapsu budou analyzovány společně v rámci konkurenčního rizika na základě odhadů rizik specifických pro příčinu pocházejících z vhodných Coxových modelů.

Střed bude představen jako náhodný efekt. Vzhledem k tomu, že se jedná o observační a nikoli randomizovanou studii, je srovnání léčebných politik s ohledem na výsledek obtížné kvůli souhře léčebné politiky a skutečného výskytu toxicity a možného centrálního efektu. Rozumnou cestou je tedy důkladná analýza v rámci podskupin na základě politiky centra (skutečná aplikace konkrétní léčby závisí spíše na politice centra než na individuálních charakteristikách pacienta, takže kovariátní „terapie toxicity železem“ bude používá se spíše jako stratifikační faktor záměrné léčby než jako kovariát).

Vliv toxicity železa v nejširším slova smyslu na primární výsledné proměnné je studován tak, že se parametry toxicity železa vezmou jako další kovariát v úplném Coxově modelu pro mortalitu bez relapsu, stejně jako incidenci relapsu pomocí známých prediktorů těchto výsledků mezi MDS nebo CMML pacientů.

Celá analýza bude pečlivým vyhodnocením výše uvedených parametrů v kontextu pozorování, a proto není a priori poskytován podrobný statistický plán se seznamem všech možných hypotéz, které mají být testovány, protože pozorovací povaha tohoto auditu s největší pravděpodobností vyvolá tvrzení generující hypotézy. spíše než testování hypotéz.

Použitá metodika však může být uvedena předem. Kromě Coxových regresních modelů a konkurenčního rizikového rámce budou data analyzována podle struktury opakovaných měření vyvolaných opakovanými pozorováními. Zejména bude studována prediktivní schopnost měření toxicity u jakýchkoli proměnných vyskytujících se později v čase (ať už událostí nebo jiných nepřetržitých měření) v kontextu smíšených modelů, které zohledňují centrální efekty. Tyto analýzy se zaměřují na predikci parametrů 3 měsíce po SCT, 1 rok po SCT a 2 roky po SCT. Průběžná analýza bude provedena v okamžiku, kdy bude prvních 100 pacientů sledováno jeden rok po SCT.