Ikke-interventionsundersøgelse af jerntoksicitet efter første allo-transplantation i MDS/CMML

PRIMÆR MÅL:

At evaluere sammenhængen mellem jerntoksicitet og behandlingsrelateret dødelighed hos voksne MDS- eller CMML-patienter i forbindelse med behandlingen af ​​en sådan toksicitet med jernkelering under og efter behandling med allo-HSCT

DETALJERET BESKRIVELSE:

Myelodysplastiske syndromer (MDS) udgør en kompleks og heterogen gruppe af knoglemarvssvigtsygdomme. Disse er karakteriseret ved ineffektiv hæmatopoiese, der fører til perifere cytopenier og morfologisk dysplasi. Forekomsten af ​​MDS er omkring 5 pr. 100.000 personer om året i den generelle befolkning. Efter 60 års alderen stiger forekomsten til 20-50 pr. 100.000 personer om året.

Behandling af MDS omfatter forbedring af hæmatologiske underskud med blodprodukttransfusioner og stamcelletransplantation efter et standard myeloablativt regime. I øjeblikket er stamcelletransplantation den eneste kendte helbredende behandling for MDS-patienter. Allogen stamcelletransplantation kan føre til betydelig behandlingsrelateret morbiditet og dødelighed blandt patienter. Indsigt i faktorer, der bidrager til behandlingsrelateret dødelighed, kunne føre til et bedre behandlingsregime hos patienter, der behandles med allo-HSCT og efterfølgende føre til samlet lavere behandlingsrelateret dødelighed.

Transfusionsterapi for røde blodlegemer bruges til at forhindre anæmi-relateret sygelighed og til at forbedre livskvaliteten. Ikke-transfusionsafhængige patienter har dog en signifikant bedre prognose end transfusionsafhængige patienter.

Den øgede dødelighed af transfunderede patienter kan til dels tilskrives jernoverbelastning. Jernoverbelastning er en almindelig akut og langvarig hændelse forbundet med autolog og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Hovedårsagen til jernoverbelastning er kronisk transfusionsbehandling. Hyppige blodtransfusioner fører til en stigning i ferritinniveauer, transferrinmætning og fremkomsten af ​​ikke-transferrinbundet jern (NTBI). Jernoverbelastning er også observeret hos ikke-transfunderede patienter med MDS. Dette kan skyldes frigivelsen af ​​giftige jernradikaler ved selve den intensive behandling og dens tilknyttede ineffektive hæmatopoiese og nogle andre mindre veldefinerede processer. Ineffektiv hæmatopoese for eksempel, enten et træk ved den underliggende sygdom eller en konsekvens af den intensive behandling, fører til vækst og differentieringsfaktor (GDF-15) overekspression, som hæmmer produktionen af ​​hepcidin i leveren. Dette fører til øget jernoptagelse og øget jerntoksicitet.

Når den akutte opbevaringskapacitet for kropsjern overskrides, belastes organer, såsom lever, hjerte og endokrine kirtler, med frit jern. Dette fører til frie radikaler, vævsskade og efterfølgende organdysfunktion.

Personer med IPSS-sygdom med lavere risiko eller højrisikopatienter, som reagerer positivt på intensiv antileukæmisk behandling, kan overleve længe nok til at udvikle kliniske konsekvenser af jernoverskud. En øget jernbelastning fører til toksiske og smitsomme hændelser selv i de første 3 måneder efter transplantationen.

Flere forskellige undersøgelser er nyttige til at bestemme jernoverbelastning. Disse omfatter billeddannelse af lever og hjerte, vævshistologi og serumferritin, transferrinmætning og ikke-transferrinbundet jern (NTBI). Nøjagtigheden af ​​billeddannelsesundersøgelser og gennemførligheden af ​​standardvævshistologi er blevet stillet spørgsmålstegn ved. Serumferritin- og NTBI-niveauer bruges i vid udstrækning til at kvantificere jernoverbelastning, men er også begrænset i deres anvendelse. Ferritin er forhøjet i forskellige inflammatoriske situationer, såvel som ved leverskader. Derfor bør man altid være forsigtig med at fortolke serumferritinvariationer. Når det kombineres med leverenzymer og inflammationsmarkører, såsom fibrinogen og C-reaktivt protein (CRP), kan ferritin, transferrinmætning og NTBI-niveauer bruges som et simpelt (og ikke-invasivt) diagnostisk trin til at bestemme jernoverbelastning.

Selvom kroniske røde blodlegemer, der fører til jernoverbelastning, er almindelige blandt patienter med MDS, forbliver de kliniske implikationer og værdien af ​​jernkeleringsterapi ved MDS uklare. Jernchelatbehandling kan forbedre overlevelsen hos transfusionsafhængige MDS-patienter ved at fjerne overskydende jern, jernradikaler og reaktive oxygenarter (ROS). Dette kan føre til en reduktion i akut og kronisk behandlingsrelateret toksicitet og en reduktion i behandlingsrelateret dødelighed.

Resultater med jernkelering er for det meste opnået i undersøgelser, der er blevet udført i andre transfusionsafhængige sygdomme, såsom thalassæmi. Det siges ofte, at overlevelsesraten ved MDS er for lav på grund af sameksisterende sygelighed, og at MDS-patienterne er for gamle til at få gavn af chelationsbehandling. Patienter med MDS kan dog være mere sårbare over for de toksiske virkninger af jernoverbelastning og har derfor mere gavn af jernkelatbehandling i en kortere periode.

Den seneste udvikling af orale jernchelatorer, såsom deferasirox og deferipron, kan føre til et gennembrud inden for chelatbehandling for MDS-patienter. Selvom de fleste oplysninger stammer fra forsøg udført på ikke-MDS-patienter, lover orale chelatorer at være effektive og bekvemme alternativer til subkutant administrerede jernchelatorer, såsom desferoxamin. Den største fordel ved disse lægemidler er deres orale brug. Kontinuerlige subkutane infusioner er ubelejlige og kan være forbundet med lokale bivirkninger. På den anden side kan både deferipron og deferasirox også give relevante bivirkninger.

Der er meget lidt tilgængelig litteratur til at vejlede anbefalinger til håndtering og behandling af jernoverskud hos patienter med lavrisiko MDS. De fleste oplysninger om jernoverbelastning og chelation stammer fra ikke-MDS-patienter. Flere undersøgelser er nødvendige for at kvantificere virkningerne af jernoverbelastning hos MDS-patienter og for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​orale chelatorer i forhold til andre terapier. Denne internationale observationsaudit vil give indsigt i sammenhængen mellem jernoverbelastning og udfald af sygdom hos MDS- eller CMML-patienter.

En igangværende retrospektiv analyse foretaget af MDS-underudvalget for EBMT-CLWP viste, at antallet af transfusioner administreret før den allogene SCT havde en signifikant indflydelse på overlevelsen ved en reduceret ikke-tilbagefaldsdødelighed hos patienter, der modtog mindre end 20 enheder før transplantationen. Ferritinniveauer før transplantation blev kun rapporteret hos et mindretal af patienterne, men også ferritinniveauer ser ud til at påvirke ikke-tilbagefaldsdødeligheden i denne gruppe af patienter (personlig kommunikation). Derfor vil den foreslåede internationale observationsaudit give indsigt i sammenhængen mellem jernoverbelastning og udfald af sygdom hos MDS- eller CMML-patienter.

FORSKNINGSDESIGN:

Centrene vil blive bedt om at registrere prospektive patienter i denne observationelle, ikke-interventionelle audit. Patienterne vil blive behandlet i henhold til lokale protokoller. Både myelo-ablativ konditionering (MAC) og reduceret intensitetskonditionering (RIC) er tilladt.

Det tilrådes at behandle jernoverskud fra 2 måneder efter allogen HSCT og fremefter, hvis serumferritinniveauet er over 1.000 g/l. Både flebotomier og jernkeleringsterapi antages at være en politik for centret, der gælder for alle patienter, der behandles af dette center; hvert center er forpligtet til nøjagtigt at angive sin "intention-to-treat"-politik, dvs. under hvilke betingelser en beslutning om flebotomi og/eller jernkelatbehandling normalt træffes (selvom centre har lov til at afvige fra denne generelle politik, hvis det skønnes nødvendigt), baseret på individuelle patienters eller læges præferencer. Denne "Intention-to-treat-politik" bør gives før inklusion af den første patient i denne observationsaudit. Detaljer om chelationen og flebotomiterapien kan findes på EBMT's websted (detaljer: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational revisioner/ikke tilgængelig endnu).

Data vil blive indsamlet af formularer eller filer baseret på eksisterende MED-B formularer og et yderligere spørgeskema.

Opfølgningsdata vil blive indsamlet efter 3 måneder, 6 måneder og derefter hver 6. måned

STUDIEBEFOLKNING:

200 voksne patienter med cytologisk bevist ubehandlet MDS eller CMML, i henhold til FAB eller WHO klassifikationen, transplanteret med myeloablativ eller reduceret intensitet conditioning allo-HSCT fra maj 2009 og fremefter.

FORSKNINGSVARIABLER

• Patienternes funktioner
• Centrenes funktioner
• Indledende diagnose
• Interval mellem diagnose og HSCT
• Underklassificering og sygdomsstatus ved HSCT
• Komplikationer: lever (transaminaser, bilirubin, forekomst af VOD), nedsat nyrefunktion, infektioner
• Yderligere terapier
• Tilbagefald eller progression
• Sidste sygdom og patientstatus
• Donor
• Transplantation
• Graft manipulation
• Indpodning
• Comorbide tilstande
• Forberedende behandling
• Graft versus Host sygdom
• RBC-transfusioner før og efter transplantation
• Ferritinniveauer, CRP, transferrinmætning, NTBI
• Chelationsterapi: start terapi og gennemsnitlig daglig dosis pr. måned
• Flebotomiterapi: start terapi og gennemsnitligt antal flebotomier pr. måned
• Opfølgning

ANALYSE Det primære resultat af denne audit er ikke-tilbagefaldsdødelighed (behandlingsrelateret dødelighed).

Sekundære resultater er behandlingsrelaterede toksiske effekter, tilbagefaldsfrekvens, hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse.

Variabler, der skal analyseres for deres forudsigelsesevne på ovennævnte udfaldsvariable, er:

• Transfusionsafhængighed, antal transfusioner, hæmoglobinniveauer
• ferritinniveauer, transferrinmætning, C-reaktivt protein (CRP)
• jernkeleringsterapi (før og postSCT)
• flebotomi terapi
• sygdomsklassificering ved SCT
• alderspatient,
• donortype
• kvinde-donor/mandlig modtager vs. andre kombinationer
• SCT-konditioneringstype
• intervaldiagnose og SCT, cytogenetik
• T-celle udtømning
• akut og kronisk GVHD
• længden af ​​overlevelse
• primære dødsårsager
• tilbagefald og komplikationer

ANALYSEMETODE:

For de(n) primære mål(er), vil ikke-tilbagefaldsdødelighed og tilbagefaldshyppighed blive analyseret sammen i en konkurrerende risikoramme baseret på årsagsspecifikke fareestimater, der stammer fra de relevante Cox-modeller.

Centret vil blive introduceret som en tilfældig effekt. Da dette er et observationelt og ikke et randomiseret studie, er sammenligning af behandlingspolitikker med hensyn til udfald vanskelig på grund af samspillet mellem behandlingspolitikken og den faktiske forekomst af toksicitet og en mulig centereffekt. Derfor er den forsigtige måde at gå frem på en grundig analyse inden for undergrupperne baseret på centerpolitikken (den faktiske anvendelse af en specifik behandling afhænger af centerpolitikken snarere end patientens individuelle karakteristika, så den kovariate "jerntoksicitetsterapi" vil være bruges som en intention-to-treat stratifikationsfaktor snarere end en kovariat).

Jernetoksicitets indflydelse i bredeste forstand på de primære udfaldsvariable studeres ved at tage jerntoksicitetsparametre som en yderligere kovariat i en fuld Cox-model for ikke-tilbagefaldsdødelighed samt forekomst af tilbagefald ved brug af kendte prædiktorer for disse udfald blandt MDS eller CMML patienter.

Hele analysen vil være en omhyggelig evaluering af de ovennævnte parametre i en observationssammenhæng, og derfor er en detaljeret statistisk plan med alle mulige hypoteser, der skal testes, ikke givet på forhånd, da denne audits observationelle karakter højst sandsynligt vil fremkalde hypotesegenererende udsagn snarere end hypotesetestende.

Den anvendte metode kan dog angives på forhånd. Bortset fra Cox-regressionsmodeller og en konkurrerende risikoramme, vil dataene blive analyseret i henhold til den struktur for gentagne målinger, som de gentagne observationer fremkalder. Især vil forudsigelsesevnen af ​​toksicitetsmål på eventuelle variabler, der forekommer senere i tiden (hvad enten det er hændelser eller andre kontinuerlige mål) blive undersøgt i sammenhæng med blandede modeller, der tager højde for centereffekter. Disse analyser fokuserer på forudsigelse af parametre 3 måneder efter SCT, 1 år efter SCT og 2 år efter SCT. En interimanalyse vil blive udført på det tidspunkt, hvor de første 100 patienter har en opfølgning på et år efter SCT.