Ivosidenib a ruxolitinib u pacientů s pokročilými rakovinami krve, kteří mají mutaci genu IDH1 fáze MPN (MPN)

Kritéria pro zařazení:

• Ph-negativní MPN s mutací IDH1 v pokročilé fázi (jak neléčené, tak relabující/refrakterní) včetně kterékoli z následujících:

  • polycythemia vera s (PV) ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • esenciální trombocytémie (ET) s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • primární myelofibróza (PMF) s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • Atypická CML s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • MPN-NOS s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • Překryvné syndromy MDS/MPN včetně CMML s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • post-PV myelofibróza s ≥ 5 % periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • post-ET myelofibróza s ≥ 5 % blastů periferních blastů nebo blastů kostní dřeně v době screeningu
  • primární a sekundární myelofibróza s neadekvátní odpovědí na inhibitor JAK bez ohledu na procento blastů. Neadekvátní odpověď na inhibitor JAK bude definována jako nedosažení jakýchkoli kritérií klinického zlepšení během 12 týdnů od zahájení inhibitoru JAK.
• Pacienti mohou být na cytoredukci v době zařazení do studie s hydroxymočovinou nebo steroidy.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, stanovená podle Cockroft-Gaultova vzorce, NEBO kreatinin v séru ≤ 1,5 x ULN
  • AST a ALT ≤ 3 x ULN a bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud se neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu, leukemického postižení nebo extravaskulární hemolýzy ve slezině)
  • Počet krevních destiček 50 x 109/l by měl být splněn u pacientů s chronickou fází myelofibrózy a < 5 % blastů periferně nebo v kostní dřeni
• Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

• Mezi další kritéria způsobilosti patří:

  • Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velké operaci, radiační terapii nebo účasti v jiných výzkumných studiích a musí se zotavit z klinicky významných toxicit souvisejících s těmito předchozími léčbami.
  • Účinky zkoumaných látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemohou být současně léčeni jinou chemoterapií, radiační terapií nebo imunoterapií, než je uvedeno v tomto protokolu. Pacienti nemohou mít předchozí léčbu ivosidenibem.
• Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti se nepovažují za pacienty s "aktuálně aktivním" zhoubným nádorem, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění nebo v současné době nevyžadují léčbu pro indolentní malignitu. Vyloučeni by byli také pacienti s APL a aktivním onemocněním CNS
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ivosidenib nebo ruxolitinib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, žilní tromboembolismus, mrtvice, aktivní chronické onemocnění jater (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cholangitida, hemochromatóza) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Subjekt má QTc interval ≥ 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod při screeningu, pokud nejsou způsobeny blokádou raménka nebo kardiostimulátorem se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ruxolitinib a ivosidenib mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ruxolitinibem a ivosidenibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některým z těchto přípravků.
• Je známo, že pacient má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
• U pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, by měla být způsobilost a alternativní medikace přezkoumány pracovištěm PI.