Ivosidenib e ruxolitinib in pazienti con tumori del sangue avanzati che presentano MPN di fase di mutazione del gene IDH1 (MPN)

Criterio di inclusione:

• MPN Ph-negativi con mutazione IDH1 in fase avanzata (sia non trattati che recidivanti/refrattari), inclusi uno dei seguenti:

  • policitemia vera con (PV) ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • trombocitemia essenziale (ET) con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • mielofibrosi primaria (PMF) con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • LMC atipica con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • MPN-NOS con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • Sindromi da sovrapposizione MDS/MPN inclusa CMML con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • mielofibrosi post-PV con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • mielofibrosi post-ET con ≥ 5% di blasti periferici o del midollo osseo al momento dello screening
  • mielofibrosi primaria e secondaria con risposta inadeguata all'inibitore JAK indipendentemente dalla percentuale di blasti. Una risposta inadeguata all'inibitore della JAK sarà definita come la mancanza di raggiungimento di criteri di miglioramento clinico entro 12 settimane dall'inizio della terapia con l'inibitore della JAK.
• I pazienti possono essere sottoposti a citoriduzione al momento dell'arruolamento nello studio con idrossiurea o steroidi.
• Età ≥18 anni.
• Stato di prestazione ECOG ≤2

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, determinata mediante la formula di Cockroft-Gault, OPPURE creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • AST e ALT ≤3 x ULN e bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non siano considerati dovuti alla sindrome di Gilbert, al coinvolgimento leucemico o all'emolisi extravascolare nella milza)
  • Nei pazienti con mielofibrosi in fase cronica e < 5% di blasti nella periferia o nel midollo osseo dovrebbe essere raggiunta una conta piastrinica di 50 x 109/L
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.

• Altri criteri di ammissibilità includono quanto segue:

  • I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane da interventi di chirurgia maggiore, radioterapia o partecipazione ad altri studi sperimentali e devono essersi ripresi da tossicità clinicamente significative correlate a questi trattamenti precedenti.
  • Gli effetti degli agenti sperimentali sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non possono essere sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti se non come specificato nel presente protocollo. I pazienti non possono aver ricevuto in precedenza un trattamento con ivosidenib.
• Pazienti con un secondo tumore maligno “attualmente attivo” diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno “attualmente attivo” se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia o se non necessitano attualmente di trattamento per un tumore maligno indolente. Verrebbero esclusi anche i pazienti con leucemia promielocitica acuta e malattia attiva del sistema nervoso centrale
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a ivosidenib o ruxolitinib.
• Malattia intercorrente incontrollata comprendente, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, tromboembolia venosa, ictus, malattia epatica cronica attiva (ad es. malattia epatica alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, colangite biliare, emocromatosi) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Il soggetto ha un intervallo QTc ≥ 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici allo screening, a meno che non siano dovuti a blocco di branca o pacemaker con l'approvazione dello sperimentatore principale.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ruxolitinib e ivosidenib comportano potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ruxolitinib e ivosidenib, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con uno qualsiasi di questi agenti.
• È noto che il paziente presenta disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci somministrati per via orale.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere sottoposti a revisione dell'idoneità e dei farmaci alternativi da parte del PI del sito.