Hodnocení odpovědi programovaného smrtícího ligandu 1 (PDL1) na léčbu u organoidů pocházejících z pacienta a skenování imunomarkerů pozitronovou emisní tomografií (PET) u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný NSCLC, který se po počáteční diagnóze rakoviny plic stadia 1-3 projeví rekurentním pokročilým nebo metastatickým onemocněním.
• Účastníci musí mít zpočátku diagnostikovanou operabilní fázi 1-3 NSCLC a podstoupit kurativní resekci ± (neo) adjuvantní léčbu
• Identifikovatelný stav PDL1 před randomizací
• Účastníci musí mít biopsií potvrzenou recidivu jejich původního NSCLC s pokročilým/metastatickým projevem
• Má alespoň 1 měřitelnou (cílovou) lézi na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Měřitelné léze, které byly dříve ozářeny, nejsou považovány za měřitelné a nemohou být cílovými lézemi
• Účastníci musí být zkoušejícím uznáni za vhodné pro podání 1L systémové terapie (tj. anti-PD1 ± PBCD)
• Účastníci musí mít dostupné párové primární PDO (z resekce nádoru v době diagnózy), které bylo úspěšně stanoveno, 5krát pasážováno, patologem biobanky chloridu draselného (KCL) hodnoceno jako reprezentativní pro klinický vzorek nádorové tkáně a charakterizováno multiomickými analýzami. .

• Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) mohou splňovat následující požadavky:

  1. Zdokumentovaný důkaz plazmatické HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) trvale < 50 kopií na mililitr (c/ml) ≤ 3 měsíce před a při screeningu. V období > 3 až 12 měsíců před screeningem byla potřeba plazmatická HIV-1 RNA trvale < 50 c/ml; pokud došlo k jednorázovému zvýšení ≥50 c/ml, nemohlo být trvalé ani spojené s antiretrovirovou rezistencí podle hodnocení zkoušejícího
  2. počet buněk shluku diferenciace 4 (CD4) >350 buněk na krychlový milimetr (buňky/mm^3) za posledních 12 měsíců a při screeningu (a žádné měření ≤350 buněk/mm^3 během tohoto časového období)
  3. Musí být na nepřerušovaném režimu kombinované antiretrovirové terapie po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem, přičemž režim kombinované antiretrovirové terapie je v souladu s lokálně doporučenými pokyny
  4. Účastníci s historií Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) 3. stádia onemocnění definujícího syndrom získané imunodeficience (AIDS) jsou povoleni, pokud bylo onemocnění definující AIDS léčeno a vyléčeno nebo je stabilní po dobu ≥ 3 měsíců před vstupem do studie. Kožní Kaposiho sarkom nevyžadující systémovou terapii je povolen
  5. Žádná anamnéza ne-Hodgkinského lymfomu souvisejícího s HIV ≤ 5 let před vstupem do studie
  6. Žádná léčba HIV-1 imunoterapeutickou vakcínou do 90 dnů od screeningu
• Čerstvá biopsie nádoru (prováděná jako součást hodnocení recidivy onemocnění) je požadavkem za předpokladu, že postup biopsie je technicky proveditelný a postup není spojen s nepřijatelným klinickým rizikem. Pokud není k dispozici čerstvý bioptický vzorek, lze použít archivní vzorek
• Má stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) od 0 do 2
• Podle zkoušejícího má adekvátní orgánovou funkci

Kritéria vyloučení:

• Histologie smíšeného karcinomu plic (malobuněčný karcinom a NSCLC), malobuněčného karcinomu, velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu nebo sarkomatoidního karcinomu
• U účastníků, kteří dostávali adjuvantní terapii, která zahrnovala anti-PD(L)1 inhibitor kontrolního bodu (CPI) po chirurgické resekci, byla jejich poslední dávka anti-PD(L)1 < 6 měsíců od data prvního 89Zr-durvalumab-PET indikátoru injekce
• Účastník má známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu, které podle zkoušejícího vystavují účastníka neúměrnému riziku zapsat se do studie
• Účastník má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 2 let. Účastník s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál ovlivnit hodnocení studie, může být zařazen pouze po projednání s lékařským monitorem.
• Zkoušející považuje účastníka za slabého zdravotního rizika v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Specifické příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na aktivní, neinfekční pneumonitidu; nekontrolované chronické obstrukční plicní onemocnění; nekontrolovaná ventrikulární arytmie; nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu; nekontrolované velké záchvatové onemocnění; nestabilní komprese míchy; syndrom horní duté žíly; nebo jakékoli psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie (včetně získání informovaného souhlasu)
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 150 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Účastník má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby, která podle zkoušejícího vystavuje účastníka neúměrnému riziku zapsat se do studie
• Účastník má aktivní infekci HIV, která podle zkoušejícího vystavuje účastníka neúměrnému riziku zapsat se do studie
• Účastník byl pozitivně testován na přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B a/nebo jádrové protilátky proti viru hepatitidy B (HBV) nebo má pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou protinádorové léčby
• Účastník má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy až do 5 miligramů (mg) prednisonu nebo ekvivalentu při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Použití inhalačních steroidů, topických steroidů, lokálních injekcí steroidů a steroidních očních kapek je povoleno
• Účastník má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii, pneumonitidou způsobenou léky, idiopatickou pneumonitidou nebo důkazy o aktivní pneumonitidě na screeningovém CT vyšetření hrudníku, což podle zkoušejícího a lékařského monitoru vystavuje účastníka neúměrnému riziku zapsat se do studie.
• Účastník se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil zkušební terapii nebo použil zkoumané zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Má cirhózu nebo aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest podle hodnocení zkoušejícího definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových/žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky
• Účastník se nezhojil adekvátně (≤ stupeň 1) na zkoušejícího z AE a/nebo komplikací z jakéhokoli většího chirurgického zákroku před zahájením léčby
• Účastník obdržel jinou vakcínu než vakcínu proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu koronavirové onemocnění 19 (SARS-CoV-2) (COVID-19) do 7 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Použití všech vakcín COVID-19 je povoleno, s výjimkou vakcín COVID-19 využívajících platformu rekombinantního adenovirového vektoru do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Pokud má být vakcína proti COVID-19 pomocí této platformy podána do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie, musí to být nejprve projednáno a schváleno lékařským monitorem zadavatele.
• Účastník dostal jakoukoli formu protirakovinné terapie (např. chemoterapie, ozařování, imunoterapie) pro recidivu rakoviny plic po počáteční operaci
• Podstupuje jakoukoli další protirakovinnou pooperační ± (neo) adjuvantní terapii nebo experimentální terapii. Žádné jiné experimentální terapie (včetně, ale bez omezení, chemoterapie, ozařování, hormonální léčby, protilátkové terapie, imunoterapie, genové terapie, vakcinační terapie nebo jiných experimentálních léků) jakéhokoli druhu nejsou povoleny, dokud účastník dostává studijní intervenci.
• NSCLC se známými senzibilizujícími mutacemi odhadované rychlosti glomerulární filtrace (EGFR), translokacemi kinázy anaplastického lymfomu (ALK) nebo mutacemi c-ros onkogenu 1 (ROS1) z resekované tkáně v době počátečního chirurgického zákroku a/nebo biopsie tkáně v době screeningu
• Má v anamnéze závažné alergické a/nebo anafylaktické reakce na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny nebo známé alergie na pembrolizumab, dostarlimab, durvalumab nebo jejich pomocné látky
• Symptomatický pásový opar během 3 měsíců před screeningem
• Důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TBC) doložený anamnézou a vyšetřením, rentgenovými snímky hrudníku (zadní přední a boční) a testováním na TBC: buď pozitivní tuberkulinový kožní test (TST) (definovaný jako indurace kůže ≥5 milimetrů [mm] po 48 až 72 hodinách, bez ohledu na Bacillus Calmette-Guerin nebo jinou historii očkování) nebo pozitivní (ne neurčitý) test na TBC, jako je test QuantiFERON-TB Gold Plus
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTc) >450 milisekund (ms) nebo QTc >480 ms u účastníků s blokádou raménka