Nový multiomický přístup umělé inteligence pro předvídání časné preeklampsie v těhotenství (PREMEM)

Preeklampsie (PE) je jednou z hlavních příčin mateřsko-fetální morbidity a mortality. Je definován jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 140 a diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 ve dvou po sobě jdoucích měřeních provedených s odstupem 6 hodin, spojený s proteinurií > 300 mg/24 h nebo 2++ detekovanou močovou měrkou, popř. přítomnost poškození orgánů nebo omezení intrauterinního růstu (IUGR). Preeklampsie komplikuje 3–8 % těhotenství a je zodpovědná za více než 76 000 úmrtí matek ročně.

Vědecké důkazy naznačují existenci dvou odlišných fenotypů tohoto stavu: placentární preeklampsie a metabolické preeklampsie. První fenotyp je způsoben abnormální invazí mateřského endometria trofoblastem, což vede k preeklampsii často spojené s časným projevem těhotenství, omezením intrauterinního růstu a potřebou porodu v časném gestačním věku. Omezení růstu plodu kvůli pravděpodobné placentární insuficienci je definováno kritérii Delphi: odhadovaná fetální hmotnost (EFW) < 3. percentil nebo alespoň dvě z následujících kritérií: EFW < 10. percentil, pokles EFW o alespoň 40 percentilů, i když nad 10. percentilem, cerebro-placentární poměr (CPR) ≤ 1 (5. percentil) nebo index pulsatility umbilikální arterie (PI) ≥ 95. percentil, děložní tepny s PI ≥ 95. percentil.

Kromě hypotézy abnormální placentace na začátku těhotenství se nyní uznává, že mateřské metabolické rizikové faktory mohou způsobit selhání placenty později v těhotenství. Druhý fenotyp je založen na metabolickém základu, představuje asi 4 % hypertenzních poruch v těhotenství (HDP) a závisí na mateřské predispozici u pacientek s viscerální obezitou a metabolickým syndromem. Viscerální obezita je spojena se stavem chronického zánětu nízkého stupně, který přispívá k inzulínové rezistenci, změněné homeostáze glukózy a kardiovaskulárním komplikacím.

Metabolická preeklampsie se vyskytuje u pacientek s preexistujícím stavem zánětu nízkého stupně souvisejícím s obezitou trupu a metabolickým syndromem, ke kterému se přidružuje zánět a inzulínová rezistence typická pro těhotenství. Vědecké důkazy prokázaly, že v placentách těchto pacientek je ve srovnání s fyziologickým těhotenstvím vyšší hustota terciárních klků se zmenšenými intervilózními prostory, což má za následek hypoperfuzi a oxidační stres. Rozdíl mezi těmito klinickými fenotypy lze identifikovat během těhotenství studiem růstu plodu jako indexu funkce placenty, stejně jako kardiovaskulární adaptace matky na těhotenství z hlediska hemodynamických parametrů a tělesné vody a nakonec studiem histologie placenty po porodu. Rozlišují se hypertenzní poruchy gravidity spojené s intrauterinní růstovou restrikcí (HDP-IUGR) a hypertenzní poruchy gravidity s plody odpovídající gestačnímu věku (HDP-AGA).

V současné době lze od prvního trimestru těhotenství hodnotit kardiovaskulární a hemodynamické funkce matky neinvazivní a pro matku i plod neškodnou metodou pomocí systému USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). To poskytuje v reálném čase data o mnoha centrálních a periferních hemodynamických parametrech, jako je srdeční výdej a tepový objem tep od tepu. Umožňuje měření srdečního výdeje z pravého i levého srdce, systolický tepový objem (SV), systémový vaskulární odpor a inotropní index. Jeho použití v těhotenství je již ověřeno a výrazně zvýší kvalitu péče poskytované ženám s rizikovým nebo patologickým těhotenstvím.

Mezi vědeckými společnostmi však stále panuje neshoda ohledně klasifikace preeklampsie a jejích potenciálních odlišných klinických fenotypů, což ztěžuje personalizovaný klinický přístup k tomuto stavu. Zatímco diagnostická kritéria byla kodifikována hlavními národními a mezinárodními vědeckými společnostmi, je stále důležitější včas identifikovat vysoce rizikové skupiny, a to nejen pro plánování pečlivého diagnostického sledování, ale také pro definování vhodných terapeutických strategií na základě etiologie.

Nedávno byla vyvinuta screeningová metoda v 11.–13. týdnu těhotenství, která je schopna předpovědět 75 % těhotenství, u kterých se vyvine předčasná preeklampsie (<37 týdnů gestace). To je založeno na algoritmu výpočtu rizika, který kombinuje měření hmotnosti a výšky, střední arteriální tlak měřený automatickými zařízeními, odběr krve na hladiny PLGF a dopplerovské ultrazvukové měření průměrného indexu pulsatility (PI) děložních tepen. Tento screening však může předpovědět pouze podskupinu pacientů, u kterých se rozvine preeklampsie < 37 týdnů a kteří mohou mít prospěch z podávání aspirinu, pokud je užíván v dávkách > 100 mg a před 16. týdnem.

Dosud stále není možné účinně předvídat a předcházet preeklampsii projevující se >37 týdnů a etiologie tohoto závažného porodnického stavu zůstává předmětem diskusí a vědeckých výzkumů. Mezi nově se objevujícími etiologickými hypotézami četné vědecké publikace podporují, že za hypertenzními poruchami v těhotenství stojí změna mateřské imunity a imunitní tolerance. Studie na zvířecích modelech ukázaly, že aktivace a expanze aberantních B buněk může vyvolat zánětlivé děje vedoucí k preeklampsii. IFN-γ produkovaný NK buňkami hraje zásadní roli ve spirální arteriální remodelaci u myšího těhotenství. Studie na myších s deficitem NK buněk prokázaly defektní vaskulární remodelaci placenty, charakterizovanou úzkými vaskulárními lumen, tlustými vaskulárními stěnami a retenci aktinu hladkého svalstva cév.

Nedávné objevy naznačují, že změny v mateřské střevní mikrobiotě, komenzální mikrobiální komunitě schopné modulovat imunitní reakce hostitele, jsou základem těchto imunologických změn. Bylo široce popsáno, jak změny v rozmanitosti a složení hostitelské střevní mikroflóry – fenomén nazývaný „dysbióza“, běžně vyvolaný změnami stravy nebo léčbou antibiotiky – ovlivňují systémové imunitní reakce a mohou narušit rovnováhu mezi prozánětlivými a protizánětlivými zánětlivá aktivace. Střevní dysbióza může být spojena s nadměrným přírůstkem hmotnosti během těhotenství a podporovat metabolické poruchy, jako je gestační diabetes a preeklampsie, s riziky metabolických změn u novorozenců.

Na základě těchto předpokladů si tato studie klade za cíl definovat charakteristiky mateřské střevní mikroflóry u dvou různých klinických fenotypů preeklampsie: placentární preeklampsie, kde je hypertenzní porucha spojena s omezením růstu, a metabolické preeklampsie, kde je hypertenzní porucha spojena s plod odpovídající hmotnosti gestačnímu věku.