En ny multiomisk AI-tilgang til forudsigelse af tidlig præeklampsi under graviditet (PREMEM)

Præeklampsi (PE) er en af ​​de førende årsager til morbiditet og mortalitet hos føtal. Det er defineret som systolisk blodtryk (SBP) ≥ 140 og diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 90 i to på hinanden følgende målinger taget med 6 timers mellemrum, forbundet med proteinuri >300 mg/24 timer eller 2++ påvist af en urinpind, eller tilstedeværelsen af ​​organskade eller intrauterin vækstrestriktion (IUGR). Præeklampsi komplicerer 3-8 % af graviditeterne og er ansvarlig for over 76.000 mødredødsfald hvert år.

Videnskabeligt bevis tyder på eksistensen af ​​to forskellige fænotyper af tilstanden: placenta præeklampsi og metabolisk præeklampsi. Den første fænotype er forårsaget af unormal invasion af moderens endometrium af trofoblasten, hvilket fører til præeklampsi ofte forbundet med tidlig præsentation i graviditeten, intrauterin vækstrestriktion og behovet for levering i tidlige svangerskabsalder. Fostervækstbegrænsning på grund af sandsynlig placenta insufficiens er defineret af Delphi-kriterierne: estimeret fostervægt (EFW) < 3. percentil, eller mindst to af følgende kriterier: EFW < 10. percentil, et fald i EFW med mindst 40 percentiler, selvom over 10. percentil, cerebro-placental ratio (CPR) ≤ 1 (5. percentil) eller umbilical artery pulsatility index (PI) ≥ 95. percentil, uterusarterier med PI ≥ 95. percentil.

Ud over hypotesen om unormal placentation i begyndelsen af ​​graviditeten, er det nu anerkendt, at moderens metaboliske risikofaktorer kan forårsage placenta funktionsfejl senere i graviditeten. Den anden fænotype er rodfæstet i en metabolisk basis, der repræsenterer omkring 4% af hypertensive lidelser i graviditeten (HDP), og afhænger af en maternel disposition hos patienter med visceral fedme og metabolisk syndrom. Visceral fedme er forbundet med en tilstand af kronisk lavgradig inflammation, som bidrager til insulinresistens, ændret glukosehomeostase og kardiovaskulære komplikationer.

Metabolisk præeklampsi forekommer hos patienter med en allerede eksisterende tilstand af lavgradig inflammation relateret til trunk fedme og metabolisk syndrom, sammensat af inflammation og insulinresistens typisk for graviditet. Videnskabelige beviser har vist, at der i disse patienters placenta er en højere tæthed af tertiære villi sammenlignet med fysiologiske graviditeter, med reducerede intervillous mellemrum, hvilket resulterer i hypoperfusion og oxidativt stress. Differentiering mellem disse kliniske fænotyper kan identificeres under graviditeten ved at studere fostervækst som et indeks for placentafunktion, såvel som moderens kardiovaskulære tilpasning til graviditeten med hensyn til hæmodynamiske parametre og kropsvand, og endelig ved at studere placenta histologi efter fødslen. Der skelnes mellem hypertensive svangerskabsforstyrrelser forbundet med intrauterin vækstrestriktion (HDP-IUGR) og hypertensive graviditetssygdomme med fostre, der passer til svangerskabsalderen (HDP-AGA).

I øjeblikket, fra og med graviditetens første trimester, kan moderens kardiovaskulære og hæmodynamiske funktion vurderes med en ikke-invasiv og harmløs metode for både mor og foster ved hjælp af USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor) systemet. Dette giver realtidsdata om adskillige centrale og perifere hæmodynamiske parametre såsom hjertevolumen og slagvolumen slag-til-slag. Det tillader måling af hjerteoutput fra både højre og venstre hjerte, systolisk slagvolumen (SV), systemisk vaskulær modstand og inotropisk indeks. Dets brug under graviditet er allerede blevet valideret og vil væsentligt forbedre kvaliteten af ​​den pleje, der ydes til kvinder med højrisiko- eller patologiske graviditeter.

Der er dog stadig uoverensstemmelse mellem videnskabelige samfund med hensyn til klassificeringen af ​​præeklampsi og dens potentielle forskellige kliniske fænotyper, hvilket gør en personlig klinisk tilgang til denne tilstand udfordrende. Mens diagnostiske kriterier er blevet kodificeret af store nationale og internationale videnskabelige selskaber, er det stadig vigtigere at identificere højrisikogrupper tidligt, ikke kun for at planlægge en tæt diagnostisk opfølgning, men også for at definere passende terapeutiske strategier baseret på ætiologien.

For nylig er der udviklet en screeningsmetode ved 11-13 ugers svangerskab, som er i stand til at forudsige 75 % af graviditeterne, der vil udvikle præmatur præeklampsi (<37 ugers graviditet). Dette er baseret på en risikoberegningsalgoritme, der kombinerer målinger af vægt og højde, middelarterietryk målt med automatiserede enheder, blodprøvetagning for PLGF-niveauer og Doppler-ultralydsmåling af livmoderpulsårernes middelpulsatilitetsindeks (PI). Denne screening kan dog kun forudsige en undergruppe af patienter, som vil udvikle præeklampsi <37 uger, og som kan have gavn af administration af aspirin, hvis de tages i doser >100 mg og før 16 uger.

Til dato er det stadig ikke muligt effektivt at forudsige og forhindre præeklampsi, der manifesterer sig >37 uger, og ætiologien af ​​denne alvorlige obstetriske tilstand er fortsat et emne for debat og videnskabelig forskning. Blandt nye ætiologiske hypoteser understøtter talrige videnskabelige publikationer, at en ændring i moderens immunitet og immuntolerance ligger til grund for hypertensive lidelser under graviditeten. Undersøgelser af dyremodeller har vist, at aktivering og udvidelse af afvigende B-celler kan udløse inflammatoriske hændelser, der fører til præeklampsi. IFN-y produceret af NK-celler spiller en væsentlig rolle i spiral arteriel remodeling i murin graviditet. Undersøgelser af mus med NK-celle-mangel har vist defekt placenta vaskulær remodellering, karakteriseret ved smalle vaskulære lumen, tykke vaskulære vægge og tilbageholdelse af vaskulær glatmuskelaktin.

Nylige opdagelser tyder på, at ændringer i moderens tarmmikrobiota, et kommensalt mikrobielt samfund, der er i stand til at modulere værtens immunrespons, ligger til grund for disse immunologiske ændringer. Det er blevet bredt beskrevet, hvordan ændringer i mangfoldigheden og sammensætningen af ​​værtens tarmmikrobiota - et fænomen kaldet "dysbiose", almindeligvis induceret af kostændringer eller antibiotikabehandling - påvirker systemiske immunresponser og kan forstyrre balancen mellem pro-inflammatorisk og anti-inflammatorisk. inflammatorisk aktivering. Tarmdysbiose kan være forbundet med overdreven vægtøgning under graviditet og fremme metaboliske lidelser såsom svangerskabsdiabetes og præeklampsi med risiko for metaboliske ændringer hos den nyfødte.

Baseret på disse præmisser, sigter denne undersøgelse på at definere karakteristikaene af den maternelle tarmmikrobiota i de to forskellige kliniske fænotyper af præeklampsi: placenta præeklampsi, hvor den hypertensive lidelse er forbundet med vækstrestriktion, og metabolisk præeklampsi, hvor den hypertensive lidelse er forbundet med et foster af passende vægt til svangerskabsalderen.