Osimertinib a etoposid jako léčba první linie u pokročilého EGFR-mutantního NSCLC rezistentního na osimertinib

Přestože se Osimertinib stal standardní volbou léčby první linie u pokročilého NSCLC EGFRm, podskupina pacientů stále nemá prospěch z léčby první linie Osimertinibem. Někteří pacienti dokonce zaznamenají progresi onemocnění v počátečních fázích léčby osimertinibem. Již v letech 2010 a 2016 studie publikované v J Clin Oncol a Onco Targets Ther poznamenaly, že přibližně 10–30 % pacientů buď nereaguje na počáteční léčbu EGFR TKI, nebo trpí kontrolou onemocnění po dobu kratší než 3 měsíce, přestože jsou nositeli mutací EGFR (PMID : 19949011, 27382309). Kromě toho studie FLAURA zaměřená na léčbu první linie osimertinibem u pacientů s EGFRm s pokročilým NSCLC zjistila, že 3 % pacientů nereagovalo na osimertinib, což ukazuje na potenciální primární rezistenci na osimertinib (PMID: 29151359). Tato primární rezistence je charakterizována progresí onemocnění nebo stabilizací během 3-4 měsíců léčby EGFR TKI, bez známek objektivní odpovědi během léčby (PMID: 27382309). Primární rezistence na EGFR-TKI Osimertinib třetí generace tak významně omezuje jeho klinickou účinnost a představuje kritickou klinickou výzvu.

Mechanismy primární rezistence na osimertinib jsou složité a nejsou dobře pochopeny a výzkumné údaje jsou omezené. Současné důkazy naznačují, že primární rezistence na osimertinib první linie u pacientů s EGFRm s pokročilým NSCLC může souviset se souběžnými mutacemi, jako jsou atypické mutace EGFR a abnormality genu downstream/bypass (viz obrázek 1). Přibližně 20–30 % pacientů s mutací EGFR má při počáteční diagnóze společné mutace s běžnými komutovanými geny včetně TP53 (54,6–64,6 %), RB1 (9,6–10,33 %), ERBB2 (8-11 %), CTNNB1 (9,6 %), PIK3CA (9-12,4 %), a geny související s buněčným cyklem, jako je osa CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3 atd. Tyto genové abnormality mohou zprostředkovat primární rezistenci vůči terapii EGFR-TKI aktivací bypassu EGFR nebo downstream signálních drah (PMID: 38382773, 37093192). Článek z roku 2023 v Targeted Oncology uvádí, že mutace TP53, vysoká exprese mRNA AXL a nízká exprese mRNA BIM mohou souviset se špatnou odpovědí na osimertinib (PMID: 37017806). Případová studie publikovaná v Lung Cancer v roce 2023 navíc uvedla, že pacient s primární rezistencí na osimertinib měl simultánní mutace EGFR L858R a EGFR S645C. Po jednom měsíci léčby osimertinibem nedošlo k žádné redukci velikosti uzlu v pravém horním laloku a hladiny CEA nadále stoupaly. Pacient pokračoval v léčbě Osimertinibem v kombinaci s anlotinibem po dobu čtyř měsíců, bez redukce primárního tumoru a trvale zvýšených hladin CEA, což ukazuje na primární rezistenci na Osimertinib (PMID: 37842288). Jiné studie naznačují, že primární delece EGFR 20ins a BIM polymorfismus mohou zprostředkovat primární rezistenci na osimertinib (PMID: 34669648). EGFR TKI primárně funguje tak, že se kompetitivně váže na vazebné místo ATP, blokuje fosforylaci EGFR a aktivaci downstream signální dráhy, čímž indukuje apoptózu nádorových buněk. Krystalová struktura EGFR 20ins však neovlivňuje kapsu vázající ATP, což zabraňuje zvýšené afinitě mezi EGFR TKI a proteinem EGFR, což vede k necitlivosti a rezistenci vůči terapii EGFR TKI (PMID: 34301786). U pacientů s abnormalitami genu BIM ve srovnání s divokým typem BIM měli pacienti s mutací EGFR se souběžnou delecí BIM nižší ORR (28 % vs. 52,5 %, P=0,026) a kratší PFS (8,3 m vs. 10,5 m, P=0,031) po Léčba osimertinibem (PMID: 34669648). Kromě toho pacienti s NSCLC se souběžnými komponentami SCLC nebo transformací SCLC mohou také vykazovat primární rezistenci na osimertinib (PMID: 29290257). Nedávný výzkum zjistil, že inhibitor DNA topoizomerázy II (Topo II) etoposid (VP-16) synergicky snižuje přežití buněk, zvyšuje Poškození DNA a indukce apoptózy v buňkách rezistentních na osimertinib inhibuje růst nádorů rezistentních na osimertinib a oddaluje vznik získané rezistence na osimertinib. Mechanicky Osimertinib podporuje proteasomální degradaci zprostředkovanou fbxw7, což vede k poškození DNA a snížení hladin Topo IIα v buňkách NSCLC; tyto účinky chybí u buněčných linií rezistentních na osimertinib s vysokými hladinami Topo IIα. Zvýšené hladiny Topo IIα byly také detekovány ve většině tkání EGFRm NSCLC, které se opakují po léčbě EGFR-TKI. V citlivých buňkách EGFRm NSCLC nucená exprese ektopického TOP2A uděluje rezistenci na osimertinib, zatímco vyřazení TOP2A v buněčných liniích rezistentních na osimertinib obnovuje jejich odpověď na poškození DNA a apoptózu vyvolané osimertinibem. Celkově tato zjištění odhalují důležitou roli inhibice Topo IIα při zprostředkování terapeutických účinků Osimertinibu na EGFRm NSCLC a poskytují vědecké zdůvodnění pro cílení Topo II s etoposidem (VP-16) k léčbě případů necitlivých nebo primárně rezistentních na Osimertinib (PMID : 38451729).