Osimertinib og Etoposid som førstelinjebehandling ved Osimertinib-resistent avanceret EGFR-mutant NSCLC

Selvom Osimertinib er blevet standard første-line behandlingsvalg for EGFRm avanceret NSCLC, har en undergruppe af patienter stadig ikke gavn af første-line Osimertinib-behandling. Nogle patienter oplever endda sygdomsprogression i de indledende stadier af Osimertinib-behandling. Allerede i 2010 og 2016 bemærkede undersøgelser offentliggjort i J Clin Oncol og Onco Targets Ther, at ca. 10-30 % af patienterne enten ikke reagerer på initial EGFR TKI-behandling eller oplever sygdomskontrol i mindre end 3 måneder på trods af at de bærer EGFR-mutationer (PMID). : 19949011, 27382309). Ydermere fandt FLAURA-undersøgelsen af ​​førstelinjebehandling med Osimertinib til EGFRm fremskredne NSCLC-patienter, at 3 % af patienterne ikke reagerede på Osimertinib, hvilket indikerer potentiel primær resistens over for Osimertinib (PMID: 29151359). Denne primære resistens er karakteriseret ved sygdomsprogression eller stabilisering inden for 3-4 måneder efter EGFR TKI-behandling, uden bevis for objektiv respons under behandlingen (PMID: 27382309). Primær resistens over for tredjegenerations EGFR-TKI Osimertinib begrænser således dets kliniske effektivitet betydeligt og udgør en kritisk klinisk udfordring.

Mekanismerne bag primær resistens over for Osimertinib er komplekse og ikke velforståede, og forskningsdata er begrænsede. Aktuelle beviser tyder på, at primær resistens over for førstelinje Osimertinib hos EGFRm fremskredne NSCLC-patienter kan være relateret til samtidige kommutationer, såsom atypiske EGFR-mutationer og nedstrøms/bypass-genabnormiteter (se figur 1). Cirka 20-30 % af EGFR-mutationspatienter viser kommutationer ved den første diagnose, med almindelige kommuterede gener, herunder TP53 (54,6-64,6 %), RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), og cellecyklus-relaterede gener som CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3-akse osv. Disse genabnormaliteter kan mediere primær resistens over for EGFR-TKI-terapi ved at aktivere EGFR-bypass eller downstream-signalveje (PMID: 38382773, 37093192). En artikel fra 2023 i Targeted Oncology bemærkede, at TP53-mutationer, høj AXL-mRNA-ekspression og lav BIM-mRNA-ekspression kan være forbundet med dårlig respons på Osimertinib (PMID: 37017806). Derudover rapporterede et casestudie offentliggjort i Lung Cancer i 2023, at en patient med primær resistens over for Osimertinib havde samtidige EGFR L858R og EGFR S645C mutationer. Efter en måneds behandling med Osimertinib var der ingen reduktion i den højre øvre lap nodulstørrelse, og CEA-niveauerne fortsatte med at stige. Patienten fortsatte med Osimertinib kombineret med anlotinib i fire måneder uden reduktion i den primære tumor og vedvarende forhøjede CEA-niveauer, hvilket indikerer primær resistens over for Osimertinib (PMID: 37842288). Andre undersøgelser tyder på, at primær EGFR 20ins og BIM polymorfi deletion kan mediere primær resistens over for Osimertinib (PMID: 34669648). EGFR TKI virker primært ved kompetitivt at binde til ATP-bindingsstedet, blokere EGFR-phosphorylering og aktivering af nedstrøms signalveje, hvilket inducerer tumorcelleapoptose. Krystalstrukturen af ​​EGFR 20ins påvirker imidlertid ikke ATP-bindingslommen, hvilket forhindrer øget affinitet mellem EGFR TKI og EGFR-protein, hvilket fører til ufølsomhed og resistens over for EGFR TKI-terapi (PMID: 34301786). Hos patienter med BIM-genabnormiteter, sammenlignet med vildtype BIM, havde EGFR-mutationspatienter med samtidig BIM-deletion lavere ORR (28 % vs. 52,5 %, P=0,026) og kortere PFS (8,3 m vs. 10,5 m, P=0,031) efter Osimertinib-behandling (PMID: 34669648). Derudover kan NSCLC-patienter med samtidige SCLC-komponenter eller SCLC-transformation også udvise primær resistens over for Osimertinib (PMID: 29290257). Nyere forskning har fundet ud af, at DNA-topoisomerase II (Topo II)-hæmmeren Etoposide (VP-16) synergistisk reducerer celleoverlevelse og øger DNA-skade og apoptose-induktion i Osimertinib-resistente celler, hæmmer væksten af ​​Osimertinib-resistente tumorer og forsinker fremkomsten af ​​erhvervet resistens over for Osimertinib. Mekanistisk fremmer Osimertinib proteasomal nedbrydning medieret af fbxw7, hvilket fører til DNA-skade og reducerede Topo IIα-niveauer i NSCLC-celler; disse virkninger er fraværende i Osimertinib-resistente cellelinjer med høje Topo IIα-niveauer. Forhøjede Topo IIα-niveauer er også blevet påvist i de fleste EGFRm NSCLC-væv, der gentager sig efter EGFR-TKI-behandling. I følsomme EGFRm NSCLC-celler giver tvungen ekspression af ektopisk TOP2A resistens over for Osimertinib, hvorimod at slå TOP2A ned i Osimertinib-resistente cellelinjer genopretter deres respons på Osimertinib-induceret DNA-skade og apoptose. Samlet set afslører disse resultater den vigtige rolle af Topo IIα-hæmning i at mediere de terapeutiske virkninger af Osimertinib på EGFRm NSCLC og giver en videnskabelig begrundelse for at målrette Topo II med Etoposide (VP-16) for at håndtere Osimertinib-ufølsomme eller primær-resistente tilfælde (PMID) : 38451729).