Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost režimu ZRMT při léčbě PCNSL

Tato studie je jednoramenná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze II zaměřená na hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti režimu ZRMT ± ASCT následované sekvenční monoterapií zebutinibem jako udržovací léčbou nově diagnostikované PCNSL. Celkem je plánováno zapsání 30 předmětů.

Primární lymfom centrálního nervového systému (PCNSL) tvoří pouze 1–2 % pacientů s non-Hodgkinským lymfomem (NHL), přičemž více než 90 % případů PCNSL tvoří difuzní velkobuněčný B-lymfom. PCNSL se vyznačuje agresivním klinickým průběhem a špatnou prognózou, s mírou 5letého celkového přežití (OS) pouze 30,1 % i při intenzivní chemoterapii a autologní transplantaci kmenových buněk jako konsolidaci první linie. Kromě toho je střední věk nástupu PCNSL téměř 70 let. Proto je při léčbě PCNSL zásadní nízkotoxický a vysoce účinný léčebný režim. V současné době je standardní léčbou PCNSL kombinovaná chemoterapie založená na vysokodávkovaném metotrexátu (HD-MTX), která zlepšila přežití pacientů s PCNSL ve srovnání s předchozí chirurgickou resekcí nebo radioterapií celého mozku. Účinnost HD-MTX však není trvalá, pouze 20 % pacientů dosáhlo trvalé remise po 2 letech monoterapie HD-MTX.

Mladým a zdravým pacientům s PCNSL se doporučuje podstoupit konsolidační terapii ASCT ve fázi CR1 po zesílené indukci. Přibližně 25–35 % pacientů s PCNSL je ve věku 70 let nebo více a tito pacienti nemusí být vhodnými kandidáty pro ASCT. Proto možnosti léčby starších a křehkých pacientů s PCNSL stále vyžadují další výzkum.

Studie ukázaly, že PCNSL je primárně podtypu ABC DLBCL. Sekvenování celého exomu odhalilo, že pacienti s PCNSL mají typicky mutace v genech MYD88 a CD79B, což vede ke klasifikaci PCNSL jako podtypu MCD. Oba tyto geny jsou klíčovými molekulami v signální dráze BCR. Mutace v MYD88 a CD79B nakonec vedou k aktivaci NF-KB, podporují proliferaci nádorových buněk a inhibují apoptózu. Vysoká frekvence a funkční aktivace této dráhy také poskytuje nové cíle pro léčbu. Nereceptorová tyrosinkináza Brutonova tyrosinkináza (BTK) je klíčovou molekulou v signální dráze B-buněčného receptoru (BCR) a podílí se na aktivaci a přežití buněk ABC subtypu DLBCL. BTK inhibitor Ibrutinib prokázal slibnou protinádorovou aktivitu u relabujících/refrakterních DLBCL, s vyšší mírou odpovědí pozorovanou u pacientů podtypu ABC ve srovnání s pacienty podtypu germinálních center (5 % vs. 37 %, p=0,0106).

Zanbrutinib je nový a účinný kovalentní selektivní inhibitor Bruton tyrosinkinázy (BTK). V současné době FDA schválila zanbrutinib pro léčbu relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukémie, lymfomu z plášťových buněk, lymfomu marginální zóny a Waldenströmovy makroglobulinémie, což jsou lymfomy B-buněk. Aktivně se studuje a zkoumá u jiných B-buněčných nádorů, včetně difuzního velkobuněčného B-lymfomu, a postupně jsou hlášeny slibné údaje o účinnosti a bezpečnosti. DLBCL byli léčeni perorálním zanbrutinibem v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. Při střední době sledování 6,8 měsíce byla míra celkové odpovědi (ORR) 29,3 %, s mírou kompletní odpovědi (CR) 17,1 %. Medián trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) byly 4,5, 2,8 a 8,4 měsíce. Tato studie předběžně prokazuje účinnost zanbrutinibu u DLBCL zapojených do centrálního nervového systému. Nedávné studie prezentované na ASH naznačují, že režimy obsahující inhibitory BTK vykazují slibnou účinnost v léčbě první linie PCNSL a zkoumání nových kombinací léků s chemoterapií má potenciál přinést pacientům s PCNSL hlubší a trvalejší remise. K určení optimální kombinace léků je však zapotřebí dalšího zkoumání.

Hlavním cílem této studie je zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost režimu ZRMT v léčbě nově diagnostikované PCNSL. Sekundárním cílem je posoudit předběžnou účinnost režimu ZRMT ± ASCT s následnou sekvenční udržovací terapií zanubrutinibem. Po screeningu budou způsobilí pacienti dostávat zanubrutinib 160 mg BID perorálně, rituximab: 375 mg/m2 intravenózně v den 7, methotrexát: 3 -3,5 g/m2 intravenózně 1. den a temozolomid 100 mg 1.-5. Léčba bude probíhat v 6–8 cyklech a pacienti, kteří dosáhnou částečné odpovědi (PR) nebo lepší, se mohou rozhodnout podstoupit ASCT, pokud splňují kritéria transplantace. Po transplantaci nebo u pacientů, kteří transplantaci nepodstoupí, bude udržovací léčba zanubrutinibem v monoterapii podávána v dávce 160 mg dvakrát denně perorálně po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění, smrti nebo netolerovatelných nežádoucích reakcí.