Nízkodávkové záření v kombinaci s neoadjuvantní imunochemoterapií u spinocelulárního karcinomu jícnu

Podle údajů GLOBOCAN z roku 2020 se rakovina jícnu řadí na páté místo ve výskytu mezi všemi zhoubnými nádory v Číně, přičemž nové případy dosahují 324 000 a ročně zemře 301 000. Tato čísla naznačují významnou zátěž rakovinou jícnu v Číně, která představuje 55 % případů rakoviny jícnu na celém světě. Na rozdíl od západních zemí má většina pacientů s rakovinou jícnu v Číně spinocelulární karcinom a 40 % je diagnostikováno v pokročilém stadiu. Chirurgie je klíčovou léčbou lokálně pokročilého karcinomu jícnu, ale pacienti mohou dosáhnout lepších klinických výsledků, pokud před operací dostanou neoadjuvantní terapii. Prognóza těchto pacientů však zůstává poměrně špatná. Od roku 2009 do roku 2015 byla celková 5letá relativní míra přežití u karcinomu jícnu 21,4 %, s lokálními nádory 46,7 %, regionálními metastázami 25,1 % a vzdálenými metastázami pouze 4,8 %.

Imunoterapie v posledních letech prokázala významný přínos pro přežití u pacientů s pokročilým karcinomem jícnu. Imunochemoterapie se nyní stala standardní léčbou první volby u pokročilého karcinomu jícnu. V současné době je vysoce uznávanou oblastí výzkumu zavedení imunoterapie jako neoadjuvantní léčby u lokálně pokročilého karcinomu jícnu. Probíhá mnoho studií zahrnujících kombinovanou aplikaci neoadjuvantní chemoterapie a imunoterapie a také neoadjuvantní chemoradioterapie a imunoterapie. Pokud jde o bezpečnost, tislelizumab je podobný zahraničním podobným lékům, většinou způsobuje nežádoucí reakce stupně 1-2 a je v kontrolovatelném rozmezí. Předchozí výsledky výzkumu našeho centra ukázaly, že tislelizumab může být použit jako neoadjuvantní imunoterapeutický lék u spinocelulárního karcinomu jícnu s dobrou perioperační bezpečností.

Stojí za zmínku, že zprávy z posledních studií naznačují, že míra patologické kompletní odpovědi (PCR) neoadjuvantní chemoterapie kombinované s imunoterapií ve studiích s malým počtem vzorků se pohybuje od 17 % do 22 %, což ukazuje významnou heterogenitu. Nedávno čínští vědci publikovali studii v mezinárodním autoritativním akademickém časopise „Nature Medicine“, která naznačovala, že při použití protilátky PD-L1 pro imunoterapii kombinovanou s chirurgickým zákrokem, ačkoli míra PCR byla pouze 8 %, byl účinek dlouhodobého přežití srovnatelný s tradiční chemoradioterapii. To dále dokazuje, že ve srovnání s tradiční neoadjuvantní chemoradioterapií má neoadjuvantní imunoterapie široký rozvojový potenciál. Lokální kontrolní účinky imunoterapie samotné nebo kombinované s chemoterapií jsou však stále neuspokojivé, což může ovlivnit radikální výsledek operace a dlouhodobé přežití pacientů. Kombinace účinnějších metod lokální léčby s imunoterapií je proto nepochybně slibnější možností léčby.

Nízkodávková radioterapie (LDRT) je obecně definována jako léčba nepřesahující 2 Gy na sezení, v celkovém součtu ne více než 10 Gy, a je považována za neablativní léčbu [13]. Nízká toxicita nízkodávkové radioterapie z ní dělá možnost léčby pro ty, kteří nejsou vhodní pro radiační terapii cílenou na tělo. Kromě toho, i když nízkodávková radioterapie přímo nezabíjí rakovinné buňky, může podpořit regresi nádoru úpravou imunitního mikroprostředí nádoru.

Nízkodávkovaná radioterapie poškozuje buněčnou DNA a způsobuje, že se na povrchu buňky obnaží dříve skryté nebo těžko rozpoznatelné nádorové antigeny. Tato změna podporuje zkříženou prezentaci nádorově specifických antigenů, zvyšuje infiltraci lymfocytů do místa nádoru, zvyšuje nádorově specifické imunitní odpovědi a dále zlepšuje účinnost inhibitorů imunitního kontrolního bodu. Předoperační imunoterapie může aktivovat imunitní systém pacienta a umožnit mu rozpoznat nádorové antigeny a vytvořit imunitní paměť. To umožňuje imunitnímu systému pokračovat ve funkci imunitního dohledu po chirurgickém odstranění nádoru. V současné době se klinický výzkum zaměřuje především na to, jak maximalizovat synergické účinky mezi různými léčebnými modalitami, aby bylo dosaženo nejlepších výsledků přežití u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem jícnu při minimalizaci vedlejších účinků léčby.

Tato studie je klinickou studií fáze IIA, předběžnou studií účinnosti a bezpečnosti. Tato studie předpokládá komplexní léčbu neoadjuvantní nízkodávkované radioterapie v kombinaci s chemoterapií a imunoterapií (chemoimuno), která snížením dávky radioterapie může zvýšit účinnost lokální kontroly a snížit nežádoucí reakce způsobené kombinovaným léčebným režimem. Proto je u pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu navrženo provést neoadjuvantní nízkodávkovou radioterapii kombinovanou s chemoimunoterapií, upravit předoperační dávku radioterapie ze 40 Gy/20f na 4 Gy/2f, zhodnotit účinnost a bezpečnost tento léčebný režim a poskytují více důkazů pro model neoadjuvantní léčby pro pacienty s lokálně pokročilým karcinomem jícnu. Kromě toho budou provedeny průzkumné analýzy předoperačních a pooperačních vzorků tkáně a krve za účelem pochopení dopadu předoperační nízkodávkové radioterapie kombinované s imunoterapií na imunitní mikroprostředí rakoviny jícnu; budou vybrány vhodné biologické markery k identifikaci optimální skupiny příjemců.