Radiazioni a basso dosaggio combinate con immunochemioterapia neoadiuvante per il carcinoma esofageo a cellule squamose

Secondo i dati GLOBOCAN del 2020, il cancro esofageo è al quinto posto in termini di incidenza tra tutti i tumori maligni in Cina, con nuovi casi che raggiungono 324.000 e decessi annuali a 301.000. Queste cifre indicano un peso significativo di cancro esofageo in Cina, che rappresenta il 55% dei casi di cancro esofageo a livello globale. A differenza dei paesi occidentali, la maggior parte dei pazienti affetti da cancro esofageo in Cina ha un carcinoma a cellule squamose e il 40% viene diagnosticato in uno stadio avanzato. La chirurgia è un trattamento chiave per il cancro esofageo localmente avanzato, ma i pazienti possono ottenere risultati clinici migliori se ricevono una terapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico. Tuttavia, la prognosi per questi pazienti rimane relativamente sfavorevole. Dal 2009 al 2015, il tasso di sopravvivenza relativo complessivo a 5 anni per il cancro esofageo è stato del 21,4%, con tumori locali al 46,7%, metastasi regionali al 25,1% e metastasi a distanza solo al 4,8%.

Negli ultimi anni, l’immunoterapia ha mostrato significativi benefici in termini di sopravvivenza nei pazienti con cancro esofageo avanzato. L’immunochemioterapia è ormai diventata il trattamento standard di prima linea per il cancro esofageo avanzato. Attualmente, l’introduzione dell’immunoterapia come trattamento neoadiuvante nel cancro esofageo localmente avanzato è un’area di ricerca molto apprezzata. Sono in corso molti studi che prevedono l’applicazione combinata di chemioterapia e immunoterapia neoadiuvante, nonché di chemioradioterapia e immunoterapia neoadiuvanti. Per quanto riguarda la sicurezza, tislelizumab è simile a farmaci stranieri simili, causa principalmente reazioni avverse di grado 1-2 e rientra in un intervallo controllabile. Precedenti risultati di ricerca del nostro centro hanno dimostrato che tislelizumab può essere utilizzato come farmaco immunoterapico neoadiuvante per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, con buona sicurezza perioperatoria.

Vale la pena notare che recenti rapporti di studi indicano che il tasso di risposta patologica completa (PCR) della chemioterapia neoadiuvante combinata con l’immunoterapia in studi su piccoli campioni varia dal 17% al 22%, mostrando una significativa eterogeneità. Recentemente, studiosi cinesi hanno pubblicato uno studio sull’autorevole rivista accademica internazionale “Nature Medicine”, indicando che utilizzando un anticorpo PD-L1 per l’immunoterapia combinata con un intervento chirurgico, sebbene il tasso di PCR fosse solo dell’8%, l’effetto di sopravvivenza a lungo termine era paragonabile a quello chemioradioterapia tradizionale. Ciò dimostra ulteriormente che, rispetto alla tradizionale chemioradioterapia neoadiuvante, l’immunoterapia neoadiuvante ha un ampio potenziale di sviluppo. Tuttavia, gli effetti di controllo locale dell’immunoterapia da sola o combinata con la chemioterapia sono ancora insoddisfacenti, il che può influenzare l’esito radicale dell’intervento chirurgico e la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti. Pertanto, la combinazione di metodi di trattamento locale più efficaci con l’immunoterapia è senza dubbio un’opzione terapeutica più promettente.

La radioterapia a basso dosaggio (LDRT) è generalmente definita come un trattamento che non supera i 2 Gy per sessione, per un totale non superiore a 10 Gy, ed è considerata un trattamento non ablativo [13]. La bassa tossicità della radioterapia a basso dosaggio la rende un’opzione di trattamento per i soggetti non idonei alla radioterapia mirata al corpo. Inoltre, sebbene la radioterapia a basso dosaggio non uccida direttamente le cellule tumorali, può favorire la regressione del tumore riaggiustando il microambiente immunitario del tumore.

La radioterapia a basse dosi danneggia il DNA cellulare, provocando l’esposizione sulla superficie cellulare di antigeni tumorali precedentemente nascosti o difficili da riconoscere. Questo cambiamento promuove la presentazione incrociata di antigeni tumore-specifici, aumenta l’infiltrazione dei linfociti nel sito del tumore, migliora le risposte immunitarie tumore-specifiche e migliora ulteriormente l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario. L'immunoterapia preoperatoria può attivare il sistema immunitario del paziente, consentendogli di riconoscere gli antigeni tumorali e stabilire la memoria immunitaria. Ciò consente al sistema immunitario di continuare a funzionare nella sorveglianza immunitaria dopo la rimozione chirurgica del tumore. Attualmente, l’obiettivo principale della ricerca clinica è come massimizzare gli effetti sinergici tra le diverse modalità di trattamento per ottenere i migliori risultati di sopravvivenza per i pazienti con cancro esofageo localmente avanzato, riducendo al minimo gli effetti collaterali del trattamento.

Questo studio è uno studio clinico di Fase IIA, uno studio preliminare di efficacia e sicurezza. Questo studio prevede un trattamento completo di radioterapia neoadiuvante a basse dosi combinata con chemioterapia e immunoterapia (chemio-immunoterapia), che, riducendo la dose di radioterapia, può migliorare l’efficacia del controllo locale e ridurre le reazioni avverse causate dalla modalità di trattamento combinato. Pertanto, si propone di eseguire radioterapia neoadiuvante a basse dosi combinata con trattamento chemio-immuno nei pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato, aggiustare la dose di radioterapia preoperatoria da 40 Gy/20f a 4 Gy/2f, valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento questa modalità di trattamento e fornire ulteriori prove a favore del modello di trattamento neoadiuvante per i pazienti con cancro esofageo localmente avanzato. Inoltre, verranno condotte analisi esplorative di campioni di tessuto e sangue preoperatori e postoperatori per comprendere l'impatto della radioterapia preoperatoria a basse dosi combinata con l'immunoterapia sul microambiente immunitario del cancro esofageo; verranno selezionati marcatori biologici idonei per identificare il gruppo beneficiario ottimale.