Průzkumná klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost intravenózní infuze buněk anti-CD20/CD30-CAR-T u pacientů s relapsem/refrakterním lymfomem.

Kritéria pro zařazení:

(1) Dobrovolná účast na klinické studii; úplné porozumění vlastním nebo zákonně oprávněným opatrovníkem, který je informován o studii, a podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF); ochoten a schopen vyhovět všem zkušebním postupům.

(2) Věk mezi 18 a 70 lety.

(3) Pacienti refrakterní nebo relabující po současné standardní léčbě (včetně alogenní nebo autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk) a nevhodní pro jiné možnosti léčby, jako je druhá transplantace krvetvorných kmenových buněk. Refrakterní/recidivující lymfom je definován jako:

1. Žádná odpověď na léčbu první linie (primární refrakterní onemocnění, s výjimkou subjektů netolerujících léčbu první linie):

   - Hodnocení progrese onemocnění (PD) po léčbě první linie

   • Nejlepší odpověď stabilního onemocnění (SD) po alespoň 4 cyklech léčby první linie (např. 4 cyklech RCHOP), přičemž udržovací doba SD nepřesahuje 6 měsíců po poslední dávce.

2. Žádná reakce na terapii druhé linie nebo následné terapie:

   • PD jako nejlepší odpověď na nejnovější léčebný režim
   • Nejlepší odpověď SD po alespoň 2 cyklech léčby poslední linie, přičemž udržovací doba SD nepřesahuje 6 měsíců po poslední dávce.

3. Refrakterní po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT):

   • Progrese onemocnění nebo relaps ≤ 12 měsíců po ASCT (recidivující subjekty musí mít relaps prokázaný biopsií)
   • Pokud je záchranná terapie prováděna po ASCT, jedinci nesmí mít žádnou odezvu nebo recidivu po léčbě poslední linie.

   • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie.

     (4) Pacienti s lymfomem s cílovými antigeny splňujícími následující kritéria:

   • CD20/CD30 dvojitě pozitivní lymfomy
   • Relaps po terapii anti-CD19-CAR-T buňkami a CD20-pozitivní lymfomy
   • Nikdy nedostal anti-CD19-CAR-T buněčnou terapii, CD20-pozitivní lymfomy

   • CD30-pozitivní Hodgkinův lymfom.

     (5) Zahrnuté podtypy lymfomu:

   • DLBCL-NOS (difuzní velký B-buněčný lymfom, jinak blíže neurčen)
   • Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL)
   • Transformovaný folikulární lymfom (TFL), dříve léčený chemoterapií folikulárního lymfomu, následně transformovaný na DLBCL, refrakterní onemocnění
   • Lymfom z plášťových buněk
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně
   • Chronická lymfocytární leukémie/malý lymfocytární lymfom (CLL/SLL)

   • Hodgkinův lymfom (HL).

     (6) Stav výkonnosti ECOG ≤2.

     (7) Očekávané přežití alespoň 12 týdnů.

     (8) Adekvátní žilní přístup (pro jednorázový odběr) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek.

     (9) Laboratorní požadavky při screeningu, bez hematologického hodnocení do 7 dnů po obdržení růstových faktorů (faktor stimulující kolonie granulocytů s dlouhodobým účinkem (G-CSF/PEG-CSF) vyžaduje 2týdenní interval):

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l;
   • Hemoglobin ≥60 g/l (bez transfuze červených krvinek do 7 dnů);
   • Trombocyty ≥50×10^9/l (indikace CLL bez omezení);
   • Celkový bilirubin v séru ≤1,5× horní hranice normy (ULN); nebo ≤3× ULN v případě invaze jaterní tkáně nádorem;
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN, AST/ALT ≤ 5× ULN v případě invaze jaterní tkáně nádorem;

   • Kreatinin <1,5× ULN a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥60 ml/min.

     (10) Ejekční frakce levé komory ≥ 45 %, echokardiogram (ECHO) nevykazující žádný klinicky významný perikardiální výpotek (s výjimkou minimálních nebo fyziologických výpotků) a žádné klinicky významné nálezy na elektrokardiogramu.

     (11) Základní saturace kyslíkem > 92 % bez doplňkového kyslíku.

     (12) Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči (za fertilní se nepovažují ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou alespoň 2 roky po menopauze).

Kritéria vyloučení:

Zde je překlad vylučovacích kritérií pro účastníky klinické studie:

1. Důkaz lymfomu centrálního nervového systému na MRI mozku; aktivní primární centrální nervový systém DLBCL, pokud postižení CNS nebylo účinně léčeno (tj. účastník je asymptomatický) a před zařazením do studie byl interval lokální léčby > 4 týdny.
2. Aktivní onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění s postižením centrálního nervového systému.
3. Anamnéza nebo souběžné malignity jiné než CD19+ malignity.
4. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo arytmie nekontrolované léky.
5. Přítomnost nebo podezření na nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující intravenózní antibiotika; jsou povoleny jednoduché infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida.
6. Hepatitida B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a DNA hepatitidy B >1000 kopií/ml) a hepatitida C (pozitivní protilátka proti hepatitidě C).
7. Přítomnost jakýchkoli zavedených katetrů nebo drenážních hadiček (např. perkutánní nefrostomická hadička, Foleyho katetr, drenážní hadička žluči, pleurální/peritoneální/perikardiální katetr); jsou povolena specializovaná centrální žilní přístupová zařízení, jako jsou katetry Port-A-Cath® nebo Hickman®.
8. Před použitím následujících léků:

1) Ibrutinib do 1 dne před aferézou. 2) Idelalisib (perorální inhibitor PI3Kδ) do 2 dnů před aferézou. 3) Krátkodobě působící cílená terapie (jako jsou inhibitory tyrozinkinázy) do 72 hodin před aferézou.

4) Venetoclax (inhibitor BCL-2) do 4 dnů před aferézou. 5) Dlouhodobě působící růstové faktory (jako je pegfilgrastim) během 14 dnů před aferézou nebo krátkodobě působící růstové faktory nebo mobilizační činidla (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)/filgrastim) během 5 dnů před aferézou.

6) Farmakologické dávky kortikosteroidní terapie (>5 mg/den prednison nebo ekvivalent) a dalších imunosupresivních léků během 7 dnů před zařazením do studie.

7) Radioterapie do 14 dnů před zařazením. 8) Systémová cytotoxická léčiva během 14 dnů před zařazením, včetně denní nebo týdenní nízkodávkové udržovací chemoterapie (např. cyklofosfamid, fludarabin, bendamustin, chlorambucil, methotrexát, vinblastin).

Pokud je přemosťovací terapie podávána po aferéze, musí být mezi překlenovací terapií a infuzí CAR-T buněk alespoň 7denní interval.

9) Anti-PD1 nebo anti-PDL1 terapie do 4 týdnů před zařazením. 10) Očkování do 4 týdnů před zápisem. 11) Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 4 týdnů před zařazením. 12) Imunostimulační nebo imunosupresivní léčba během 3 měsíců před zařazením do studie (jako je interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, cyklosporin nebo metotrexát).

(9) Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) využívající akutní GVHD klasifikační systém CIBMTR ≥ 2. stupeň nebo vyžadující systémové steroidy vyšší než fyziologické dávky.

(10) Historie v posledních 2 letech autoimunitních onemocnění způsobujících poškození koncových orgánů nebo vyžadujících systémová imunosupresiva/látky modifikující onemocnění, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes.

(11) Anamnéza za posledních 12 měsíců infarktu myokardu, kardiovaskulárních výkonů nebo implantace stentu, nestabilní anginy pectoris nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění.

(12) Anamnéza genetických syndromů se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Costello syndrom, Shwachman-Diamondův syndrom.

(13) Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie vyžadující systémovou antikoagulační léčbu během 6 měsíců před zařazením do studie. Subjekty vyžadující profylaktickou antikoagulaci jsou povoleny.

(14) Anamnéza souběžných nebo předchozích malignit (s výjimkou bazaliomu kůže, in situ karcinomu prsu/cervixu a dalších malignit účinně kontrolovaných bez léčby během posledních pěti let).

(15) Použití jiných hodnocených léčivých přípravků do 30 dnů před screeningem.

(16) Těhotné nebo kojící ženy ve fertilním věku. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které jsou alespoň 2 roky po menopauze, nejsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.

(17) Účastníci, kteří nechtějí používat antikoncepci, od souhlasu s léčbou až do dokončení chemoterapie s deplecí lymfocytů nebo infuze CAR-T buněk během 12 měsíců (podle toho, co je déle).

(18) Jakékoli lékařské činnosti, které by mohly potenciálně narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.

(19) Podle úsudku zkoušejícího účastníci, u nichž je nepravděpodobné, že dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem (včetně následných kontrol) nebo splňují požadavky účasti ve studii.