Eine explorative klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der intravenösen Anti-CD20/CD30-CAR-T-Zellinfusion bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Lymphom.

Einschlusskriterien:

(1) Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis durch sich selbst oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vormund, der über die Studie informiert ist und das Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnet hat; bereit und in der Lage, alle Prozessverfahren einzuhalten.

(2) Alter zwischen 18 und 70 Jahren.

(3) Patienten, die nach aktuellen Standardbehandlungen (einschließlich allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation) refraktär waren oder einen Rückfall erlitten hatten und für andere Behandlungsoptionen wie eine zweite hämatopoetische Stammzelltransplantation ungeeignet waren. Ein refraktäres/rezidivierendes Lymphom ist definiert als:

1. Kein Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primäre refraktäre Erkrankung, ausgenommen Personen, die die Erstlinientherapie nicht vertragen):

   - Beurteilung des Krankheitsverlaufs (PD) nach der Erstbehandlung

   • Bestes Ansprechen bei stabiler Erkrankung (SD) nach mindestens 4 Zyklen Erstlinienbehandlung (z. B. 4 Zyklen RCHOP), wobei die SD-Erhaltungsdauer 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

2. Kein Ansprechen auf Zweitlinien- oder Folgetherapien:

   • PD als beste Reaktion auf das neueste Behandlungsschema
   • Bestes Ansprechen von SD nach mindestens 2 Zyklen der letzten Behandlung, wobei die SD-Erhaltungsdauer 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

3. Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT):

   • Krankheitsprogression oder Rückfall ≤ 12 Monate nach ASCT (bei Patienten mit Rückfall muss ein durch Biopsie nachgewiesener Rückfall vorliegen)
   • Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, dürfen die Patienten nach der letzten Behandlung keine Reaktion oder einen Rückfall erlitten haben.

   • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

     (4) Lymphompatienten mit Zielantigenen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • CD20/CD30-doppelt positive Lymphome
   • Rückfall nach Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie und CD20-positiven Lymphomen
   • Nie eine Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten, CD20-positive Lymphome

   • CD30-positives Hodgkin-Lymphom.

     (5) Eingeschlossene Lymphom-Subtypen:

   • DLBCL-NOS (Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben)
   • Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL)
   • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL), das zuvor mit einer follikulären Lymphom-Chemotherapie behandelt wurde und anschließend in DLBCL, eine refraktäre Erkrankung, umgewandelt wurde
   • Mantelzelllymphom
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom
   • Chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL)

   • Hodgkin-Lymphom (HL).

     (6) ECOG-Leistungsstatus ≤2.

     (7) Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen.

     (8) Ausreichender venöser Zugang (zur Einzelentnahme) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung.

     (9) Laboranforderungen beim Screening, ohne hämatologische Untersuchung innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt von Wachstumsfaktoren (langwirksamer Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF/PEG-CSF) erfordert ein 2-wöchiges Intervall):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L;
   • Hämoglobin ≥60 g/L (ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen);
   • Thrombozyten ≥50×10^9/L (CLL-Indikation uneingeschränkt);
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder ≤3× ULN, wenn Tumor in das Lebergewebe eindringt;
   • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, AST/ALT ≤ 5 × ULN, wenn Tumor in das Lebergewebe eindringt;

   • Kreatinin <1,5× ULN und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥60 ml/Minute.

     (10) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %, Echokardiogramm (ECHO) zeigt keinen klinisch signifikanten Perikarderguss (mit Ausnahme minimaler oder physiologischer Ergüsse) und keine klinisch signifikanten Befunde im Elektrokardiogramm.

     (11) Grundsauerstoffsättigung >92 % ohne zusätzlichen Sauerstoff.

     (12) Frauen im gebärfähigen Alter müssen ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests im Serum oder Urin haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder die mindestens 2 Jahre nach der Menopause sind, gelten nicht als gebärfähig).

Ausschlusskriterien:

Hier ist die Übersetzung der Ausschlusskriterien für Teilnehmer einer klinischen Studie:

1. Hinweise auf ein Lymphom des Zentralnervensystems im Gehirn-MRT; aktives DLBCL des primären Zentralnervensystems, es sei denn, die ZNS-Beteiligung wurde wirksam behandelt (d. h. der Teilnehmer ist asymptomatisch) und es gab ein lokales Behandlungsintervall von >4 Wochen vor der Einschreibung.
2. Aktive Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder andere Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des Zentralnervensystems.
3. Anamnese oder gleichzeitige andere maligne Erkrankungen als CD19+-maligne Erkrankungen.
4. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können.
5. Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die eine intravenöse Antibiotikagabe erfordern; Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt.
6. Hepatitis B (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-DNA >1000 Kopien/ml) und Hepatitis C (positiver Hepatitis-C-Antikörper).
7. Vorhandensein von Verweilkathetern oder Drainageschläuchen (z. B. perkutaner Nephrostomieschlauch, Foley-Katheter, Gallendrainageschlauch, Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter); Spezielle zentralvenöse Zugangsgeräte wie Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter sind zulässig.
8. Einnahme folgender Medikamente vor:

1) Ibrutinib innerhalb eines Tages vor der Apherese. 2) Idelalisib (oraler PI3Kδ-Inhibitor) innerhalb von 2 Tagen vor der Apherese. 3) Kurzwirksame gezielte Therapie (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 72 Stunden vor der Apherese.

4) Venetoclax (BCL-2-Inhibitor) innerhalb von 4 Tagen vor der Apherese. 5) Langwirksame Wachstumsfaktoren (wie Pegfilgrastim) innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren oder Mobilisierungsmittel (wie Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)/Filgrastim) innerhalb von 5 Tagen vor der Apherese.

6) Pharmakologische Dosen einer Kortikosteroidtherapie (>5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) und anderer Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.

7) Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. 8) Systemische Zytostatika innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, einschließlich täglicher oder wöchentlicher niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (z. B. Cyclophosphamid, Fludarabin, Bendamustin, Chlorambucil, Methotrexat, Vinblastin).

Wenn eine Überbrückungstherapie nach der Apherese verabreicht wird, muss zwischen der Überbrückungstherapie und der CAR-T-Zell-Infusion ein Abstand von mindestens 7 Tagen liegen.

9) Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. 10) Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. 11) Spenderlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. 12) Immunstimulierende oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung (wie Interferon-α, Interferon-β, IL-2, Lenalidomid, Efalizumab, Alemtuzumab, Ciclosporin oder Methotrexat).

(9) Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) unter Verwendung des akuten GVHD-Bewertungssystems CIBMTR ≥ Grad 2 oder die systemische Steroide in höheren als physiologischen Dosen erfordert.

(10) Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen in den letzten 2 Jahren, die Endorganschäden verursachen oder systemische immunsuppressive/krankheitsmodifizierende Mittel erfordern, wie z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes.

(11) Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzgefäßeingriffen oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen in den letzten 12 Monaten.

(12) Vorgeschichte genetischer Syndrome mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Costello-Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom.

(13) Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, die eine systemische Antikoagulationstherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung erfordert. Personen, die eine prophylaktische Antikoagulation benötigen, sind zugelassen.

(14) Vorgeschichte gleichzeitiger oder früherer bösartiger Erkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome der Brust/des Gebärmutterhalses und andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten fünf Jahre ohne Behandlung wirksam kontrolliert wurden).

(15) Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.

(16) Schwangere oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder die sich mindestens 2 Jahre nach der Menopause befinden, gelten nicht als gebärfähig.

(17) Teilnehmer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden, von der Zustimmung zur Behandlung bis zum Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion oder der CAR-T-Zell-Infusion innerhalb von 12 Monaten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

(18) Alle medizinischen Aktivitäten, die möglicherweise die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.

(19) Nach Einschätzung des Prüfers Teilnehmer, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie alle im Protokoll geforderten Studienbesuche oder Verfahren (einschließlich Nachuntersuchungen) abschließen oder die Anforderungen für die Teilnahme an der Studie erfüllen.