Studie fáze 1B/2A NADUNOLIMAB v kombinaci s azacitidinem (s/bez venetoclaxu) u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria zahrnutí:

1. Diagnóza

   • Rameno 1: Diagnóza středního/vysokého/velmi vysokého rizika MDS pomocí revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R), neléčená nebo až 2 předchozí léčby.
   • Rameno 2: Diagnóza relabující/refrakterní AML (podle European Leukemia Network 2022) [26] dostávající léčbu jako záchranu 1-2. MDS nebo CMML léčeni hypomethylačními činidly (HMA), kteří postupují do AML a nemají dostupné lepší terapie nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie, budou způsobilí v době progrese do AML.
2. Pacienti ve věku ≥18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza, omezená dávka cytarabinu nebo použití hydrea, zatímco se provádí zpracování způsobilosti, jsou povolena a nepočítají se jako předchozí záchrana
5. V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení protokolární terapie alespoň 2 týdny nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury pro zkoušejícího nebo příručky pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu.
6. Toxicita z předchozí léčby by se měla upravit na stupeň ≤ 1, avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
7. Použití chemoterapeutických nebo antileukemických činidel není během studie povoleno s následujícími výjimkami: (1) intratekální (IT) terapie pro pacienty s kontrolovanou leukémií CNS podle uvážení PI. (2) Použití 1-2 dávek cytarabinu (až 1,5 g/m2 každá dávka) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno až 7 dní před zahájením studijní terapie (7 dní vymytí). Použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno ve studii a před zahájením studijní terapie a nebude vyžadovat vymývání. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky.
8. Současná terapie pro profylaxi CNS nebo pokračování v léčbě kontrolovaného onemocnění CNS je povoleno. Pacienti se známou anamnézou onemocnění CNS musí být léčeni terapií zaměřenou na CNS, mít alespoň 2 po sobě jdoucí LP bez známek leukémie CNS a musí být klinicky stabilní alespoň 4 týdny před zařazením do studie a nesmí mít žádné přetrvávající neurologické příznaky, které by podle názoru ošetřujícího lékaře souvisí s onemocněním CNS

9. Biochemické hodnoty séra s následujícími limity:

   1. Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, jak je prokázáno clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min, vypočtená buď podle Cockcroft-Gaultova vzorce, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) nebo měřená sběrem moči za 24 hodin. U pacientů s BMI >23 je doporučeným parametrem upravená tělesná hmotnost, nikoli ideální tělesná hmotnost.
   2. Přímý bilirubin <1,5 x ULN, pokud se to nezvažuje kvůli Gilbertovu syndromu
   3. Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza ≤2,0 x ULN (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza ≤3,0 x ULN, pokud ošetřující lékař usoudí, že souvisí s leukémií)
10. Počet bílých krvinek <10 x 109/l. Hydroxymočovina může být použita ke snížení počtu bílých krvinek na < 10x109/l.
11. Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
12. Ženy musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo postmenopauzální (amenorea alespoň 12 měsíců) nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby
13. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 4 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, včetně, ale bez omezení na uvedené, diabetu, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolované infekce, které by mohly ohrozit účast ve studii.
2. Pacienti na aktivní antineoplastice nebo radiační terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie.
3. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk během 3 měsíců před plánovaným zařazením, aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) > 1. stupně nebo vyžadující imunosupresi související s transplantací, s výjimkou nízké dávky cyklosporinu a takrolimu.
4. Pacienti se symptomatickou leukémií CNS nebo pacienti se špatně kontrolovanou leukémií CNS.
5. Pacienti se známou infekcí HIV, která není dobře kontrolována (tj. jakákoli detekovatelná cirkulující virová zátěž) v době zařazení.
6. Pacienti se známou pozitivní sérologickou infekcí hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C se před vstupem do studie nevyžaduje). Mohou se zúčastnit jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. HBs Ag- a anti-HBs+].
7. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
8. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které jsou aktivní a nejsou dobře kontrolovány, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo psychiatrických stavů včetně aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
9. Aktivní a nekontrolované onemocnění (aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo horečka pravděpodobně sekundární k infekci během předchozích 48 hodin): profylaktická antibiotika nebo prodloužená léčba IV antibiotiky pro kontrolovanou infekci jsou povoleny, nekontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní lékařské terapii, aktivní a nekontrolované městnavé srdeční selhání NYHA třídy III/IV, klinicky významná a nekontrolovaná arytmie podle posouzení ošetřujícího lékaře.
10. Požadavek na užívání anti-TNF léků (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
12. Živá vakcinace do 28 dnů od zahájení terapie