Et fase 1B/2A-forsøg med NADUNOLIMAB i kombination med azacitidin (med/uden Venetoclax) hos patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myelogen leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Diagnose

   • Arm 1: Diagnose af MDS mellem/høj/meget høj risiko ved Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), Ubehandlet eller op til 2 tidligere behandlinger.
   • Arm 2: Diagnose af recidiverende/refraktær AML (per European Leukemia Network 2022) [26] modtager behandling som redning 1-2. MDS eller CMML behandlet med hypomethylating agent (HMA) terapier, som udvikler sig til AML og ikke har nogen tilgængelige bedre terapier eller ikke er kandidater til tilgængelige terapier, vil være berettiget på tidspunktet for progression til AML.
2. Patienter i alderen ≥18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2
4. Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, begrænset dosis cytarabin eller brug af hydrea, mens berettigelsesoparbejdning udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning
5. I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 2 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest). Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet.
6. Toksiciteten fra tidligere behandling burde være forsvundet til Grad ≤1, men alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering, er acceptabel.
7. Anvendelse af kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret CNS leukæmi efter PI's skøn. (2) Anvendelse af 1-2 doser cytarabin (op til 1,5 g/m2 hver dosis) til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt op til 7 dage før starten af ​​studieterapien (7 dages udvaskning). Brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt under undersøgelsen og før starten af ​​undersøgelsesterapien og vil ikke kræve en udvaskning. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten.
8. Samtidig behandling til CNS-profylakse eller fortsættelse af behandling for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Patienter med en kendt historie med CNS-sygdom skal have været behandlet med CNS-styret terapi, have mindst 2 på hinanden følgende LP'er uden tegn på CNS-leukæmi og skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indskrivning og ikke have igangværende neurologiske symptomer, som efter den behandlende læges opfattelse er relateret til CNS-sygdommen

9. Serum biokemiske værdier med følgende grænser:

   1. Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. beregnet ved enten Cockcroft-Gault-formlen, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR eller målt ved 24 timers urinopsamling. For patienter med BMI >23 er justeret kropsvægt og ikke ideel kropsvægt den anbefalede parameter.
   2. Direkte bilirubin <1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom
   3. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤3,0 x ULN, hvis den behandlende læge vurderer det at være relateret til leukæmi)
10. Antal hvide blodlegemer <10 x 109/L. Hydroxyurea kan bruges til at reducere WBC-tallet til < 10x109/L.
11. Evne til at forstå og give underskrevet informeret samtykke.
12. Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en hvilken som helst anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen.
2. Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt.
3. Forudgående organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før planlagt tilmelding, aktiv graft versus host sygdom (GVHD) >grad 1 eller som kræver transplantationsrelateret immunsuppression med undtagelse af lavdosis cyclosporin og tacrolimus.
4. Patienter med symptomatisk CNS leukæmi eller patienter med dårligt kontrolleret CNS leukæmi.
5. Patienter med en kendt HIV-infektion, som ikke er velkontrolleret (dvs. enhver påviselig cirkulerende viral belastning) på tidspunktet for tilmelding.
6. Patienter med kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder (hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan deltage.
7. Patienter, der har haft nogen større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
8. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der er aktive og ikke velkontrollerede, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske tilstande, herunder aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
9. Aktiv og ukontrolleret sygdom (aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller feber sandsynligvis sekundær til infektion inden for de foregående 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlænget forløb med IV-antibiotika til kontrolleret infektion er tilladt, ukontrolleret hypertension trods tilstrækkelig medicinsk behandling, aktiv og ukontrolleret kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrolleret arytmi, vurderet af den behandlende læge.
10. Krav om at bruge anti-TNF lægemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
12. Levende vaccination inden for 28 dage fra behandlingsstart