OPTIMUS PRIME: Bezpečnost a proveditelnost OPTune GIO® integrovaného s laserovou ablací řízenou MRI a pembrolizumabem pro recidivující glioblastom, randomizovaná studie (OPTIMUS PRIME)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacientovi musí být minimálně 18 let.
2. Diagnóza recidivujícího nebo progresivního glioblastomu, WHO IV. stupně, IDH divokého typu nebo astrocytomu WHO IV.
3. Jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI mozku podle kritérií RANO. Pacienti, u kterých dojde k druhé progresi onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že nebyli dříve léčeni antiangiogenními látkami včetně bevacizumabu (s výjimkou radiačního nekrotického protokolu bevacizumabu)
4. Diagnostická kontrastní MRI mozku musí být provedena předoperačně, do 28 dnů před zařazením do studie.
5. Od ukončení radiační terapie do registrace do studie musí být interval alespoň 12 týdnů, pokud neexistuje jednoznačný důkaz recidivy nádoru podle kritérií RANO. Je-li interval kratší než 12 týdnů, ale více než 4 týdny od dokončení radioterapie, je umožněno použití perfuzního zobrazení a/nebo PET skenování k rozlišení mezi jednoznačným důkazem recidivy nádoru a pseudoprogresí.
6. Stav výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥60 %.
7. Kandidát na MLA na základě velikosti, umístění a tvaru recidivujícího nádoru podle určení provádějícího neurochirurga. Chirurgická resekce/debulking před MLA je povolena podle standardní péče, ale není vyžadována.
8. Kandidát na terapii Optune GIO®.
9. Kandidát na pembrolizumab.

10. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

    1. ANC ≥ 1 500/mcl
    2. Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (transfuze je povolena)
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta ≥ 60 ml/min u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 x IULN
    5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN NEBO přímý bilirubin ≤ IULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Účastníci v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci:

    Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu nejméně 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku, aby se minimalizovalo riziko těhotenství. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství.

    1. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo ooforektomii) nebo která není po menopauze. Postmenopauza je definována jako:

       • Amenorea, která trvá ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
       • U žen s nepravidelnou menstruací, které užívají hormonální substituční terapii (HRT), dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru vyšší než 35 mIU/ml.
    2. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí během studie souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod (např. abstinence, kondomů, vasektomie) a měli by se vyhýbat početí dětí po dobu 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Schopnost pacienta porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jakýmkoli antiangiogenním činidlem, včetně bevacizumabu.
2. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
3. Předchozí léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před předpokládanou první dávkou pembrolizumabu nebo se neuzdravila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

4. Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před projektovanou první dávkou pembrolizumabu nebo se neuzdravila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podaným lékem.

   Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

5. Přítomnost infratentoriálních lézí, lézí mozkového kmene nebo lézí, které jsou méně než 5 mm od hypofýzy nebo hlavových nervů.
6. Multifokální gliomy, které jsou bilaterální. Pacienti s jednostrannými multifokálními gliomy mohou být vhodní, pokud lze jejich multifokální onemocnění účinně a bezpečně léčit jediným postupem MLA. Všimněte si také, že corpus callosal tumory jsou způsobilé, i když jsou bilaterální, pokud splňují limity velikosti a tvaru MLA, jak je stanoveno provádějícím neurochirurgem.
7. Přítomnost leptomeningeálních metastáz za lebeční klenbou. (Fokální zlepšení leptomeningea přípustné podle uvážení hlavního výzkumníka).
8. Vyžaduje kortikosteroidy odpovídající > 4 mg dexamethasonu denně.
9. Nedávná (do 8 týdnů) anamnéza krvácení do CNS, pokud se krvácení nenachází v nádoru, který bude celkově odstraněn během chirurgického odstranění objemu nebo ablace během MLA.
10. Vyžaduje terapeutické dávky antikoagulancií, pokud nelze antikoagulaci bezpečně přerušit standardní praxí (např. první DVT, u níž antikoagulace trvala alespoň 3 měsíce a opakované zobrazení demonstruje vymizení DVT) nebo lze místo antikoagulace použít IVC filtr.
11. Absolvoval předchozí lokální terapii (stereotaktická radiochirurgie, brachyterapie nebo karmustinové destičky) do navrhované oblasti léčby MLA.
12. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před plánovaným zahájením studijní léčby (Optune GIO® pro rameno 1 a LITT pro rameno 2).
13. V současné době přijímá jakékoli další zkoumané látky nebo se účastnil studie s hodnoceným agens nebo používá zkušební zařízení do 3 týdnů od plánovaného zahájení studijní léčby (Optune GIO® pro rameno 1 a LITT pro rameno 2).
14. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává jakoukoli formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby (s výjimkou denní dávky dexametazonu ≤ 4 mg).
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

16. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

    (Všimněte si, že předchozí autoimunitní onemocnění 1. nebo 2. stupně podle CTCAE v. 4.0 v posledních 2 letech, která byla považována za související s předchozím použitím imunoterapie, budou podle tohoto protokolu povolena za předpokladu, že pokračování nebo následné obnovení imunoterapie, bez ohledu na to, zda byla podána systémová léčba, která nevedla ke zhoršení známek a symptomů výše uvedených autoimunitních onemocnění)

17. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy během posledních 3 let, která vyžadovala steroidy nebo současná pneumonitida.

    (Všimněte si, že pacienti s anamnézou pneumonitidy v posledních 3 letech, která se nezhoršila imunoterapií nebo která se klinicky upravila nebo zlepšila a nerecidivovala nebo klinicky neprogredovala při následné imunoterapii, jsou způsobilí k účasti ve studii).

18. Těhotné a/nebo kojící. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od vstupu do studie.
19. Známá aktivní infekce hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidy C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
20. Známá anamnéza aktivní TBC (bacillus tuberculosis).
21. Známá anamnéza HIV (HIV 1/2 protilátky).