Studie fáze 2 SR-8541A ​​v kombinaci s bottensilimabem a balstilimabem u pacientů s refrakterním metastatickým mikrosatelitním stabilním kolorektálním karcinomem (MSS-CRC)

Kritéria zahrnutí:

1. Písemný informovaný souhlas subjektu
2. Věk ≥ 18 let v den udělení souhlasu
3. Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního a metastatického adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta
4. Nemikrosatelitní nestabilita vysoká nebo nedeficientní oprava nesprávného párování (non-MSI-H/non-dMMR) stav nádoru podle standardní místní testovací metody
5. Musí podstoupit alespoň 1 předchozí chemoterapeutický režim pro metastatický nebo recidivující CRC
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Schopnost poskytnout archivní nebo čerstvou nádorovou tkáň během screeningu (vyžadováno) a po léčbě (volitelné)
9. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
10. Přiměřená funkce jater
11. Přiměřená hematologická funkce
12. Žádná podpora růstového faktoru, transfuze nebo podávání albuminu do 14 dnů od první dávky studijní léčby
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
14. Subjekty mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce lékařsky účinné metody antikoncepce a zdržet se darování spermií/vajíček po celou dobu studie počínaje první dávkou studijní léčby (nebo 14 dní před první dávkou studované léčby u perorální léčby antikoncepce) a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce studované léčby

Kritéria vyloučení:

1. Hypersenzitivita nebo alergie na kterékoli ze studovaných léčiv nebo jejich pomocných látek.
2. V části 2, kohorta A, aktivní jaterní metastázy pomocí počítačové topografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).

3. Léčba jednou z následujících tříd léků v rámci vymezeného časového okna před první dávkou:

   1. Malé molekuly/inhibitory tyrosinkinázy do 2 týdnů
   2. Jakákoli jiná systémová léčba CRC do 3 týdnů
   3. Obdrželi jste další hodnocený lék do 30 dnů nebo jste se aktivně účastnili jiného klinického hodnocení (je povoleno sledování)
   4. Léky/přípravky, které jsou známé silnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP do 5 x T1/2
4. Přijaté terapie proteinem 1 programované buněčné smrti, PD-(L)1 nebo CTLA-4 včetně jakéhokoli inhibitoru imunitního kontrolního bodu nebo experimentálních imunologických činidel.
5. Částečná nebo úplná střevní obstrukce během posledních 3 měsíců, známky/symptomy střevní obstrukce nebo známé radiologické známky blížící se obstrukce.
6. Refrakterní ascites.
7. Současné známky intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující glukokortikoidy.
8. Kontinuální systémová léčba buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 28 dnů před 1. dnem.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu
10. Pacienti s nedostatečností nadledvin / hypofýzy
11. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání; nestabilní angina pectoris; špatně kontrolovaná hypertenze; klinicky významné chlopenní onemocnění srdce; vysoce rizikové nekontrolované arytmie (včetně přetrvávající ventrikulární tachykardie); infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během posledních 6 měsíců nebo angina anginy Canadian Cardiovascular Society > 2
12. Historie alogenní transplantace orgánů, transplantace kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně
13. Předchozí infekce SARS-CoV-2 během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před první dávkou
14. Požadavek na léčbu silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A4
15. Přítomnost gastrointestinálního stavu, například malabsorpce, která by mohla ovlivnit absorpci hodnoceného produktu (produktů).
16. Troponin I > ULN
17. Nekontrolovaná hypertenze
18. Korigovaný interval QT pomocí Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms na střední průměr trojitých elektrokardiogramů (EKG)
19. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % pomocí echokardiogramu nebo multigované akvizice (MUGA)
20. Symptomatické nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS) vyžadující léčbu steroidy nebo léky proti záchvatům během 2 měsíců před 1. dnem. Avšak subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny a jsou stabilní na základě zobrazení provedeného do 2 měsíců ode dne 1 po dokončení jakékoli terapie zaměřené na CNS, jsou povoleny
21. Leptomeningeální onemocnění
22. Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním
23. Krvácavá diatéza v důsledku základního zdravotního stavu nebo antikoagulační medikace, kterou nelze okamžitě zvrátit lékařskou léčbou
24. předchozí další malignita, která progreduje nebo byla léčena předchozí 3 roky před první dávkou, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prostaty in situ, děložního čípku nebo prsu
25. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému, poruchy užívání návykových látek nebo psychiatrického postižení, které zkoušející považoval za klinicky významné a narušovalo by spolupráci s požadavky studie
26. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu v době první dávky
27. Pozitivní na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV) nebo aktivní hepatitidou B (např. reaktivní HbsAg) nebo aktivní hepatitidou C (např. kvalitativní HCV ribonukleová kyselina [RNA]) s detekovatelnou virovou zátěží
28. Těhotné nebo kojící ženy, které plánují kojit dítě během nebo do 3 měsíců od poslední dávky studijní léčby
29. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou a/nebo menší chirurgický zákrok (kromě biopsie) během 7 dnů před první dávkou. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
30. Předchozí nebo probíhající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost subjektu nebo narušit hodnocení výsledků studie
31. Plánované užívání některého ze zakázaných souběžných léků