Badanie fazy 2 SR-8541A ​​w skojarzeniu z botensilimabem i balstilimabem u pacjentów z opornym na leczenie rakiem jelita grubego z przerzutami, stabilnym mikrosatelitarnie (MSS-CRC)

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda podmiotu
2. Wiek ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody
3. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie nieoperacyjnego i przerzutowego gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy
4. Niestabilność niemikrosatelitarna, wysoki poziom naprawy niedopasowań lub brak niedoborów (inny niż MSI-H/nie dMMR), stan nowotworu zgodnie ze standardową lokalną metodą testowania
5. Musi otrzymać co najmniej 1 wcześniejszy schemat chemioterapii z powodu przerzutowego lub nawrotowego CRC
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Choroba mierzalna według RECIST wersja 1.1 (Eisenhauer i in., 2009)
8. Możliwość dostarczenia archiwalnej lub świeżej tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych (wymagane) i po leczeniu (opcjonalnie)
9. Prawidłową czynność nerek definiuje się jako klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
10. Odpowiednia czynność wątroby
11. Odpowiednia funkcja hematologiczna
12. Nie należy podawać czynnika wzrostu, transfuzji ani podawania albumin w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
14. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej z medycznego punktu widzenia metody antykoncepcji i powstrzymać się od dawstwa nasienia/komórek jajowych przez cały okres badania, począwszy od pierwszej dawki badanego leku (lub 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku w przypadku doustnego antykoncepcja) i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wykluczenia:

1. Nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek z badanych leków lub ich substancji pomocniczych.
2. W Części 2, Kohorta A, aktywne przerzuty do wątroby w badaniu topografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).

3. Leczenie jedną z następujących klas leków w określonym przedziale czasowym poprzedzającym pierwszą dawkę:

   1. Inhibitory małocząsteczkowe/kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni
   2. Jakakolwiek inna terapia systemowa CRC w ciągu 3 tygodni
   3. Otrzymałeś kolejny badany lek w ciągu 30 dni lub aktywny udział w innym badaniu klinicznym (dozwolona jest kontynuacja)
   4. Leki/produkty, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP w ciągu 5 x T1/2
4. Otrzymano terapie białkiem programowanej śmierci komórkowej 1, PD-(L)1 lub CTLA-4, w tym dowolnym inhibitorem punktu kontrolnego odporności lub eksperymentalnymi środkami immunologicznymi.
5. Częściowa lub całkowita niedrożność jelit w ciągu ostatnich 3 miesięcy, oznaki/objawy niedrożności jelit lub znane radiologiczne dowody zbliżającej się niedrożności.
6. Oporne wodobrzusze.
7. Aktualne dowody na śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą chorobę ILD lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające stosowania glikokortykosteroidów.
8. Ciągłe leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (odpowiednik prednizonu > 10 mg na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 28 dni poprzedzających dzień 1.
9. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
10. Pacjenci z niewydolnością nadnerczy/przysadki mózgowej
11. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca; niestabilna dławica piersiowa; źle kontrolowane nadciśnienie; klinicznie istotna choroba zastawkowa serca; niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka (w tym utrwalony częstoskurcz komorowy); zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub klasa dławicy piersiowej > 2 Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego
12. Historia allogenicznego przeszczepu narządu, przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu szpiku kostnego
13. Poprzednia infekcja SARS-CoV-2 w ciągu 10 dni w przypadku łagodnych lub bezobjawowych infekcji lub 20 dni w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby przed pierwszą dawką
14. Konieczność leczenia silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4
15. Obecność schorzeń żołądkowo-jelitowych, na przykład zaburzenia wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie badanego produktu(ów).
16. Troponina I > GGN
17. Niekontrolowane nadciśnienie
18. Skorygowany odstęp QT według Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms w stosunku do średniej centralnej z trzech powtórzonych elektrokardiogramów (EKG)
19. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)
20. Objawowa, niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), wymagająca leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w ciągu 2 miesięcy poprzedzających dzień 1. Jednakże pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni i których stan jest stabilny na podstawie badań obrazowych wykonanych w ciągu 2 miesięcy od pierwszego dnia po zakończeniu jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na OUN, mogą
21. Choroba Leptomeningealna
22. Ucisk rdzenia kręgowego nie jest ostatecznie leczony chirurgicznie i/lub radioterapią
23. Skaza krwotoczna spowodowana chorobą podstawową lub przyjmowaniem leków przeciwzakrzepowych, której nie można szybko odwrócić za pomocą leczenia
24. Dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub był leczony w ciągu ostatnich 3 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem lokalnie uleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty. szyjki macicy lub piersi
25. Historia niekontrolowanych napadów padaczkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeń związanych z nadużywaniem substancji psychoaktywnych lub niepełnosprawności psychicznej uznanych przez badacza za istotne klinicznie i mogące zakłócać współpracę z wymogami badania
26. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w momencie podania pierwszej dawki
27. Pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (np. HbsAg reaktywnego) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (np. jakościowy kwas rybonukleinowy HCV [RNA]) z wykrywalnym wiremią
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które planują karmić piersią w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
29. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki i (lub) drobny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania pacjent musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po jakichkolwiek powikłaniach po operacji
30. Wcześniejsza lub trwająca klinicznie istotna choroba, stan zdrowia, historia operacji, wyniki badań fizykalnych lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub ocenę wyników badania
31. Planowane użycie któregokolwiek z zabronionych jednocześnie leków