Studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a účinnost Denifanstatu u pacientů s MASH a F2/F3 fibrózou (FASCINATE-3)

Kritéria zahrnutí:

1. Ochota a schopnost zúčastnit se studie a poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Dospělí ve věku od 18 do 75 let.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥23 kg/m^2 u asijských pacientů a ≥25 kg/m^2 u pacientů jiné rasy.

4. Přítomnost metabolických rizikových faktorů:

   1. T2DM.

      NEBO

   2. 2 ze 4 z následujících:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Hypertenze nebo aktivní antihypertenzní léčba.
      • Zvýšené sérové ​​TG nalačno nebo na aktivní léčbě hypertriglyceridémie.
      • Snížené sérum HDL-c nalačno nebo na aktivní léčbě dyslipidémie.

5. Pro pacienty s T2DM:

   • HbA1c ≤ 9,5 %.
   • Metformin, inzulin, inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4-Is), inhibitory sodno-glukózového transportního proteinu-2 (SGLT2-Is) a inhibitory alfa-glukosidázy (α-GIs): stabilní dávka po dobu nejméně 12 týdnů před kvalifikací jaterní biopsie a screening.
   • Sulfonylmočoviny (SU) a glinidy: stabilní dávka bez anamnézy relevantní hypoglykémie po dobu nejméně 12 týdnů před kvalifikovanou jaterní biopsií a screeningem.
   • GLP-1 RA: stabilní dávka po dobu alespoň 18 týdnů před začátkem screeningu.

6. Necirhotická, biopsií ověřená MASH s:

   1. Stádium fibrózy F2 nebo F3.

   2. NAS ≥4 se skóre alespoň 1 v každé z následujících komponent NAS:

      • Steatóza (bodováno 0 až 3).
      • Balónování hepatocytů (hodnocení 0 až 2).
      • Lobulární zánět (hodnocení 0 až 3).

7. Kvalifikační historická jaterní biopsie během 6 měsíců před screeningovou návštěvou. Historické výsledky biopsie budou potvrzeny centrálním čtením.

   Pokud v tomto časovém období není k dispozici žádná historická jaterní biopsie, musí být během období screeningu provedena jaterní biopsie. Před provedením jaterní biopsie by se u pacientů mělo mít za to, že mají pravděpodobně fibrózu MASH F2/F3, jak ukazuje následující:

   1. FibroScan.

      • Měření tuhosti jater (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Parametr řízeného útlumu (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) >20 U/L.
8. Stabilní hladiny ALT a AST.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí příjem schváleného léku MASH.

2. Vylučující laboratorní hodnoty:

   1. ALT a/nebo AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Celková koncentrace bilirubinu v séru >1,3 mg/dl.
   4. Koncentrace sérového albuminu <3,5 g/dl.
   5. INR >1,3 s výjimkou pacientů léčených antikoagulační léčbou.
   6. Počet krevních destiček <140 000/μL.
   7. Hladina TG nalačno ≥500 mg/dl.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Anamnéza nadměrného příjmu alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem.
4. Přítomnost cirhózy na jaterní histologii dle hodnocení centrálního čtenáře.
5. Současná nebo historicky klinicky evidentní jaterní dekompenzace.
6. Důkaz o jiné formě aktivního onemocnění jater.
7. Pozitivní sérologický důkaz současného infekčního onemocnění jater.
8. MELD skóre ≥12.
9. Plánovaná transplantace jater nebo transplantace jater v anamnéze.
10. Předchozí nebo plánovaná bariatrická operace.
11. Nárůst nebo úbytek > 5 % tělesné hmotnosti během 3 měsíců nebo > 10 % tělesné hmotnosti během 6 měsíců před screeningem, kvalifikační jaterní biopsií a vstupní návštěvou (V1).

12. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před základní návštěvou (V1):

    1. Infarkt myokardu.
    2. CABG/PTCA.
    3. Nestabilní angina pectoris.
    4. Přechodný ischemický záchvat, mrtvice nebo cerebrovaskulární onemocnění.
13. Nestabilní nebo nediagnostikované arytmie.
14. Nekontrolovaný vysoký TK.
15. Malignita s datem úplné remise do 5 let před vstupní návštěvou (V1).
16. Jakýkoli hepatocelulární karcinom v současnosti nebo v anamnéze.
17. Diabetes jiný než T2DM.
18. Nekontrolovaná hypotyreóza.
19. Jakékoli jiné známé závažné onemocnění nebo jiné onemocnění, které by podle názoru výzkumníka vylučovalo pacienta z účasti ve studii.
20. Předchozí užívání schváleného léku MASH, pokud mezi posledním datem užití schváleného léku MASH a datem screeningu neuplynulo alespoň 6 měsíců vymývací období.
21. Použití nepovolené souběžné medikace během 30 dnů nebo 5 poločasů před kvalifikovanou jaterní biopsií a screeningem.