Účinnost a bezpečnost N-acetylcysteinu versus kyselina alfa-lipoová u kolistinem indukované nefrotoxicity

Nozokomiální infekce způsobené multirezistentními gramnegativními bakteriemi (MDR G-ve), zejména Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella pneumonia, představují v současnosti celosvětově zásadní rychle rostoucí zdravotní problém.

Dostupná účinná antibiotika, včetně širokospektrého penicilinu, fluorochinolonů, aminoglykosidů a β-laktamů (karbapenemy, monobaktamy a cefalosporiny) často selhávají v boji proti těmto organismům a farmaceutický ropovod stále čelí problému nedostatku nových skupin. Nová a účinná kombinace antibiotik β-laktam/β-laktamáza „Tigecyklin a další novější vysoce drahé kombinace β-laktam/β-laktamázy jako ceftazidim/avibaktam, meropenem/vaborbaktam“ mají své obavy související s jejich vysokou cenou a nedostupností ve všech zemích . Navíc jsou neúčinné proti CRE produkujícímu Metallo-β-laktamázu. V souladu s tím to vedlo k přehodnocení starých léků, jako je polymyxin B a polymyxin E (také známý jako colistin), které byly dříve považovány za příliš toxické pro klinické použití při léčbě MDR G-ve bakterií Colistin se znovu objevil pro léčbu těžkých infekcí způsobených multirezistentními gramnegativními bakteriemi, zejména Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia a Enterobacterales. Monoterapie kolistinu nebo synergické kombinace na bázi kolistinu s karbapenemem, vysokodávkovaný ampicilin/sulbaktam nebo vysoká dávka tigeclinu představují poslední možnost k překonání CR-GNB u kriticky nemocných pacientů. Kolistin (kolistimetát sodný) je neaktivní proléčivo, které je hydrolyzováno na kolistin, který působí jako kationtový detergent a narušuje bakteriální cytoplazmatickou membránu, což vede k úniku intracelulárních látek a buněčné smrti.

Akutní poškození ledvin spojené s kolistinem (CA-AKI) je často pozorováno u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP), kteří jsou léčeni kolistinem, zejména u pacientů v pokročilém věku, s jinými komorbiditami, výchozí renální dysfunkcí a hemodynamicky nestabilními pacienty Kolistin je primárně eliminován ledvinami a může indukovat akutní poškození ledvin v míře až 53 % Mnoho studií diskutovalo o prevalenci nefrotoxicity vyvolané kolistinem. Jedna nedávná studie z roku 2023 uvedla, že výskyt nefrotoxicity byl 44,9 % (95% CI; 37 % až 53 %) a její závažnost podle pokynů KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes – KDIGO) v roce 2012 byla stadium 1 (47 %), stadium 2 ( 21 %) a stupeň 3 (31 %). V souladu s tím je důležité monitorovat renální funkce před a během léčby kolistinem, aby se detekovaly časné známky poškození ledvin a minimalizovala se dlouhodobá renální dysfunkce. Sérový kreatinin (SCr) se běžně používá pro odhad funkce ledvin.

Cockcroft-Gaultova rovnice je nejběžnějším vzorcem pro stanovení clearance kreatininu, který odhaduje rychlost glomerulární filtrace (GFR). Přestože clearance kreatininu může nadhodnocovat GFR o (10–20 %), stále zůstává standardem pro úpravy dávkování léků.

V souladu s tím je důležité monitorovat renální funkce před a během léčby kolistinem, aby se odhalily časné známky poškození ledvin.

Zánět s uvolňováním mnoha cytokinů do renálních tubulárních buněk, oxidační stres, zvýšené uvolňování reaktivních forem kyslíku (ROS). Také nadměrná produkce volných radikálů a nízká hladina antioxidantů, které vedou k apoptóze renálních tubulárních buněk s účinkem na mitochondrie jako primární místo poškození.

Mechanismus nefrotoxicity vyvolané kolistinem je podobný jako u nefrotoxicity vyvolané kontrastem, nefrotoxického účinku methotrexátu/cisplatiny (MTX/CPT) a nefrotoxicity vyvolané vankomycinem.

V několika studiích na zvířatech prokázalo současné použití antioxidantů, jako je N-acetylcystein, kyselina alfa-lipoová, vitamín E, melatonin a kyselina askorbová s kolistinem, slibné výsledky v prevenci nebo zmírnění nefrotoxicity vyvolané kolistinem díky jejich silným antioxidačním účinkům, které snižují hladiny ROS a buněčné apoptóza.

NAC působí jako prekurzor glutathionu, který hraje důležitou roli při zvyšování aktivity glutathion-S-transferázy, která snižuje oxidační stres neutralizací ROS Studie na zvířatech zjistily, že se zdá, že N-acetylcystein má prospěšnou roli při obnově oxidačního poškození způsobeného kolistinem. a prevenci kolistinem indukované nefrotoxicity svým antioxidačním účinkem. Nicméně jedna klinická studie uvedla, že N-acetylcystein v dávce 1200 mg/den neměl žádný účinek na prevenci nefrotoxicity vyvolané kolistinem. Dvojitá dávka N-acetylcysteinu (1200 mg perorálně dvakrát denně) se zdála být účinnější než standardní dávka (600 mg perorálně dvakrát denně) v prevenci nefrotoxicity související s kontrastními látkami.

Také účinnost NAC v prevenci nefrotoxicity vyvolané vankomycinem byla prokázána v randomizované kontrolované klinické studii v roce 2020. Mechanismus nefrotoxicity vyvolané kolistinem je podobný jako u kontrastu a vankomycinu Kyselina alfa-lipoová (ALA), známá jako kyselina thioktová. 600 mg dvakrát denně je organosírová sloučenina nacházející se v mitochondriích. Je nezbytný pro mnoho enzymatických funkcí a může zabránit nefrotoxicitě prostřednictvím svých silných antioxidačních vlastností, které působí jako lapač volných radikálů a regenerátor endogenních antioxidantů. Doposud pouze jedna studie na potkanech prokázala, že ALA je účinnou strategií pro zmírnění nefrotoxicity vyvolané kolistinem díky svému silnému antioxidačnímu účinku.

Studie na zvířatech na potkanech prokázala, že silný antioxidant, kyselina alfa-lipoová (10 mg/kg), zmírnil nefrotoxicitu vyvolanou MTX/CPT zvýšením aktivity mitochondriálních enzymů a snížením hladin reaktivních forem kyslíku. Mechanismus nefrotoxicity vyvolané kolistinem je podobný jako u methotrexátu/cisplatiny.

Cíle: Zhodnotit účinnost a bezpečnost vysokých dávek N-acetylcysteinu oproti kyselině alfa-lipoové na výskyt a závažnost nefrotoxicity vyvolané kolistinem u kriticky nemocných pacientů posouzením následujících faktorů:

1. Parametry účinnosti:

   • Výskyt a závažnost nefrotoxicity
   • Klinické výsledky (pobyt na JIP, mortalita, úprava dávky a potřeba dialýzy)

2. Bezpečnostní parametry:

   • Metodika výskytu ARDs

   • Podle našeho protokolu budou přijati kriticky nemocní pacienti ve věku ≥ 18 let, kteří se dostaví na oddělení intenzivní péče v Káhirské univerzitní nemocnici a zahájí léčbu kolistinem pro podezření nebo potvrzenou multirezistentní gramnegativní bakteriální infekci (na kultivaci).

     180 vhodných pacientů bude náhodně rozděleno v poměru 1:1:1 pomocí počítačem generované sekvence do kterékoli z následujících 3 skupin:

   • Skupina 1 (n=60): bude dostávat (IV) kolistin 300 mg CBA nasycovací dávku, následovanou o 12 hodin později udržovací dávkou 150-180 mg CBA dvakrát denně na základě Crcl vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice. - Skupina 2 (n=60): bude dostávat (IV) kolistin 300 mg CBA nasycovací dávku následovanou udržovací dávkou 150-180 mg CBA dvakrát denně na základě Crcl vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice kromě enterálních sáčků N-acetylcysteinu 1200 mg dvakrát denně (600mg sáčky acetylcysteinu vyráběné společností South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Skupina 3 (n=60): bude dostávat (IV) kolistin 300 mg CBA nasycovací dávku následovanou udržovací dávkou 150-180 mg CBA dvakrát denně na základě Crcl vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice navíc k enterální kyselině alfa-lipoové 600 mg dvakrát denně ( thiotacid 600 mg vyráběný společností EVA PHARM) před jídlem.

Každý pacient ve studii bude podroben následujícímu:

1. Sběr dat

Data budou shromažďována ve výchozím stavu a v pravidelných intervalech ze zdravotní dokumentace pacientů pro všechny skupiny, což zahrnuje:

1. Pacienti demografické (pohlaví, věk, hmotnost), historie (sociální, léky) a preexistující komorbidní stavy a zdroj infekce.

b. Skóre závažnosti pro hodnocení onemocnění (základní a na konci) "Hodnocení akutní fyziologie a chronického zdraví II (skóre APACHE II), sekvenční hodnocení selhání orgánů (skóre SOFA)" c- Všechny výsledky kultivace a citlivosti. d-Užití jiných potenciálně nefrotoxických léků bude zaznamenáno 2- Laboratorní vyhodnocení bude provedeno zpočátku a každý druhý den až do konce trvání léčby kolistinem ve 3 skupinách pro: Kompletní krevní obraz (CBC) včetně celkového počet leukocytů (TLC), hemoglobin (Hgb), počet krevních destiček (PLT), zánětlivé markery (C-reaktivní protein), výdej moči (UOP), renální funkce BUN, SCr, Crcl, které lze předpovědět z hodnoty sérového kreatininu pomocí Cockcroft- Gaultova rovnice.

3- Vyhodnocení vitálních funkcí včetně (krevního tlaku, srdeční frekvence, teploty) na začátku a každý druhý den až do konce terapie kolistinem 4- Vyhodnocení klinických výsledků

-Hodnocení kolistinem indukované nefrotoxicity

U všech pacientů ve 3 skupinách bude denně hodnocen výskyt a závažnost kolistinem indukované nefrotoxicity definované KIDIGO, 2012 jako:

Definice kolistinem indukované nefrotoxicity podle stagingu KDIGO (2012).

Kromě toho bude u všech pacientů hlášeno následující:

- Průměrná dávka kolistinu užívaná denně po dobu jeho užívání. Průměrná délka užívání kolistinu podle typu infekce a klinické odpovědi.

-Další klinické výsledky: 5. Celková délka pobytu na JIP 6. Potřeba úpravy dávky podle clearance kreatininu 7. Potřeba hemodialýzy 8. Mortalita 4. Hodnocení bezpečnosti: Všechny nežádoucí účinky léků budou sledovány a hlášeny pro 3 skupiny