Effekt og sikkerhed af N-acetylcystein versus alfa-liponsyre i colistin-induceret nefrotoksicitet

Nosokomielle infektioner forårsaget af multi-drug-resistente gram-negative bakterier (MDR G-ve) bakterier, især Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa og Klebsiella lungebetændelse repræsenterer et afgørende hurtigt voksende sundhedsproblem på verdensplan i dag.

De tilgængelige effektive antibiotika, herunder bredspektret penicillin, fluoroquinoloner, aminoglycosider og β-lactamer (carbapenemer, monobactam og cephalosporiner) bekæmper ofte ikke disse organismer, og den farmaceutiske pipeline står stadig over for problemet med mangel på nye dele. De nye og potente β-lactam/β-lactamase kombinationsantibiotika "Tigecyclin og andre nyere meget dyre β-lactam/β-lactamase kombinationer som ceftazidim/avibactam, meropenem/vaborbactam" har deres bekymringer relateret til deres høje omkostninger og utilgængelighed i alle lande . Desuden er de ineffektive mod Metallo-β-lactamase-producerende CRE. Dette førte derfor til genovervejelse af gamle lægemidler såsom polymyxin B og polymyxin E (også kendt som colistin), der tidligere blev anset for at være for toksiske til klinisk brug i behandlingen af ​​MDR G-ve bakterier Colistin er genopstået til behandling af alvorlige infektioner forårsaget af multiresistente gram-negative bakterier, især Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia og Enterobacterales. Colistin monoterapi eller colistin-baserede synergistiske kombinationer med en carbapenem, høj-dosis tigerbacter-mulighed eller høj-dosis tigerbacter-mulighed at overvinde CR-GNB hos kritisk syge patienter. Colistin (colistimethatnatrium) er det inaktive prodrug, der hydrolyseres til colistin, der fungerer som et kationisk detergent og forstyrrer den bakterielle cytoplasmatiske membran, hvilket resulterer i lækage af intracellulære stoffer og celledød.

Colistin-associeret akut nyreskade (CA-AKI) observeres hyppigt hos patienter på intensivafdelingen (ICU), der behandles med colistin, især hos patienter med fremskreden alder, andre komorbiditeter, nyredysfunktion ved baseline og hæmodynamisk ustabile patienter Colistin elimineres primært renalt og kan inducere akut nyreskade med en hastighed på op til 53 % Mange undersøgelser har diskuteret forekomsten af ​​colistin-induceret nefrotoksicitet. En nylig undersøgelse i 2023 fastslog, at forekomsten af ​​nefrotoksicitet var 44,9 % (95 % CI; 37 % til 53 %), og dens sværhedsgrad i henhold til retningslinjerne for nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) i 2012 var fase 1 (47 %), fase 2 ( 21 %) og trin 3 (31 %). Det er derfor vigtigt at overvåge nyrefunktionerne før og under colistinbehandling for at opdage de tidlige tegn på nyreskade og minimere langvarig nyreinsufficiens. Et serumkreatinin (SCr) bruges almindeligvis til estimering af nyrefunktionen.

Cockcroft-Gault-ligningen er den mest almindelige formel til bestemmelse af kreatininclearance, som estimerer glomerulær filtrationshastighed (GFR). Selvom kreatininclearance kan overvurdere GFR med (10-20%), men stadig er standarden for lægemiddeldosisjusteringer.

Derfor er det vigtigt at overvåge nyrefunktionerne før og under colistinbehandling for at opdage de tidlige tegn på nyreskade.

Betændelse med frigivelse af mange cytokiner i de renale tubulære celler, oxidativ stress, den øgede frigivelse af reaktive oxygenarter (ROS). Også overdreven produktion af frie radikaler og lavt antioxidantniveau, som fører til apoptose af nyretubulære celler med en effekt på mitokondrierne som et primært skadested.

Mekanismen for colistin-induceret nefrotoksicitet svarer til kontrast-induceret nefrotoksicitet, den nefrotoksiske virkning af methotrexat/cisplatin (MTX/CPT) og vancomycin-induceret nefrotoksicitet.

I adskillige dyreforsøg har den samtidige brug af antioxidanter som N-acetylcystein, alfa-liponsyre, vitamin E, melatonin og ascorbinsyre med colistin vist lovende resultater i forebyggelse eller svækkelse af colistin-induceret nefrotoksicitet ved deres potente antioxidantvirkninger, der reducerer ROS-niveauer og cellulære apoptose.

NAC fungerer som en glutathion-precursor, der spiller en vigtig rolle i at øge glutathion S-transferase-aktiviteten, der reducerer det oxidative stress ved at neutralisere ROS. Dyreforsøg viste, at N-Acetylcystein synes at have en gavnlig rolle i genopretningen af ​​oxidantskaden forårsaget af colistin og forebyggelse af colistin-induceret nefrotoksicitet ved dets antioxidantvirkning. Ikke desto mindre viste en klinisk undersøgelse, at N-Acetylcystein 1200 mg/dag ikke havde nogen effekt på forebyggelsen af ​​colistin-induceret nefrotoksicitet. Dobbelt dosis af N-acetylcystein (1200 mg oralt to gange dagligt) syntes at være mere effektivt end standarddosis (600 mg oralt to gange dagligt) til at forhindre kontrastmiddelassocieret nefrotoksicitet.

Effekten af ​​NAC til forebyggelse af vancomycin-induceret nefrotoksicitet blev også vist i et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg i 2020. Mekanismen for colistin-induceret nefrotoksicitet ligner den for kontrast og vancomycin Alfa-liponsyre (ALA) kendt som thioctic acid " 600 mg to gange dagligt "er en organisk svovlforbindelse, der findes i mitokondrierne. Det er nødvendigt for mange enzymatiske funktioner og kan forhindre nefrotoksicitet gennem dets stærke antioxidantegenskaber, der fungerer som frie radikaler og regenerator af endogene antioxidanter. Indtil nu har kun én undersøgelse på rotter vist, at ALA er en effektiv strategi til lindring af colistin-induceret nefrotoksicitet ved dets stærke antioxidantvirkning.

Et dyrestudie på rotter viste, at den potente antioxidant, alfa-liponsyre (10 mg/kg), svækkede nefrotoksicitet induceret af MTX/CPT ved at øge aktiviteterne af mitokondrielle enzymer og reducere niveauet af reaktive oxygenarter. Mekanismen for colistin-induceret nefrotoksicitet ligner den for methotrexat/cisplatin.

Formål: At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​højdosis N-acetylcystein versus alfa-liponsyre på forekomsten og sværhedsgraden af ​​colistin-induceret nefrotoksicitet hos kritisk syge patienter ved vurdering af følgende:

1. Effektparametre:

   • Forekomst og sværhedsgrad af nefrotoksicitet
   • Kliniske resultater (ICU-ophold, dødelighed, dosisændring og behov for dialyse)

2. Sikkerhedsparametre:

   • Forekomst af ARDs metodologi

   • I henhold til vores protokol rekrutteres kritisk syge patienter ≥ 18 år, der præsenterer sig for intensivmedicinafdelingen-Cairo Universitetshospitaler og påbegynder behandling med colistin for formodet eller bekræftet multi-lægemiddel-resistent Gram-negativ bakteriel infektion (pr. kultur).

     180 kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1:1 ved hjælp af en computergenereret sekvens til en af ​​følgende 3 grupper:

   • Gruppe1 (n=60): vil modtage (IV) colistin 300 mg CBA-loadedosis, efterfulgt 12 timer senere af en vedligeholdelsesdosis på 150-180 mg CBA to gange dagligt baseret på Crcl beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen. - Gruppe2 (n=60): vil modtage (IV) colistin 300 mg CBA-indlæsningsdosis efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 150-180 mg CBA to gange dagligt baseret på Crcl beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen ud over enterale poser af N-acetylcystein 1200 mg to gange/dag (acetylcystein 600 mg poser produceret af South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Gruppe3 (n=60): vil modtage (IV) colistin 300 mg CBA-indlæsningsdosis efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 150-180 mg CBA to gange dagligt baseret på Crcl beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen ud over enteral alfa-liponsyre 600 mg to gange dagligt ( thiotacid 600mg produceret af EVA PHARM) før måltider.

Hver patient i undersøgelsen vil blive udsat for følgende:

1. Dataindsamling

Data vil blive indsamlet ved baseline og med regelmæssige intervaller fra patientens medicinske filer for alle grupper, og dette inkluderer:

1. Demografiske patienter (køn, alder, vægt), historier (sociale, medicin) og allerede eksisterende komorbide tilstande og kilde til infektion.

b. Sværhedsgrad for sygdomsevaluering (baseline og i slutningen) "Akut fysiologi og kronisk helbredsvurdering II (APACHE II-score), sekventiel organsvigtvurdering (SOFA-score)" c- Alle dyrkningsresultater og modtageligheder. d-Brugen af ​​andre potentielt nefrotoksiske lægemidler vil blive registreret 2- Laboratorieevaluering vil blive udført indledningsvis og hver anden dag op til slutningen af ​​varigheden af ​​colistinbehandlingen i de 3 grupper for følgende: Fuldstændig blodtælling (CBC) inklusive total leukocyttal (TLC), hæmoglobin (Hgb), antal blodplader (PLT), inflammatoriske markører (C-reaktivt protein), urinproduktion (UOP), nyrefunktioner BUN, SCr, Crcl, der kan forudsiges ud fra serum kreatininværdi ved hjælp af Cockcroft- Gault ligning.

3- Vitale tegn vurderinger inklusive (blodtryk, hjertefrekvens, temperatur) ved baseline og hver anden dag indtil slutningen af ​​colistinbehandling 4- Klinisk udfald evaluering

-Vurdering af Colistin-induceret nefrotoksicitet

Alle patienter i de 3 grupper vil blive vurderet dagligt for forekomsten og sværhedsgraden af ​​colistin-induceret nefrotoksicitet defineret af KIDIGO, 2012 som:

Definition af Colistin-induceret nefrotoksicitet ifølge KDIGO-stadieinddeling (2012).

Desuden vil følgende blive rapporteret for alle patienter:

- Gennemsnitlig dosis colistin brugt dagligt under brugen. Gennemsnitlig varighed af brug af colistin i henhold til typen af ​​infektion og det kliniske respons.

-Andre kliniske resultater: 5. Samlet længde af ICU-ophold 6. Behov for dosisændring i henhold til kreatininclearance 7. Behov for hæmodialyse 8. Dødelighed 4. Sikkerhedsvurdering: Alle bivirkninger vil blive overvåget og rapporteret for de 3 grupper