Jednoramenná, otevřená, prospektivní klinická studie surufatinibu v kombinaci s imunoterapií a chemoterapií u neresekovatelného nebo metastatického karcinomu žlučových cest.

Kritéria zahrnutí:

1. plně porozuměli této studii a dobrovolně podepsali formulář informovaného souhlasu;
2. Věk ≥ 18 let;
3. Inoperabilní nebo metastazující karcinom žlučových cest potvrzený histopatologií nebo cytologií;
4. jaterní funkce klasifikovaná jako Child-Pugh třída A (skóre 5-6) nebo třída B s příznivou prognózou (skóre ≤7) (viz Příloha 3);
5. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (viz Příloha 1);
6. Předpokládané přežití ≥ 12 týdnů;
7. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1 (viz Příloha 2);

8. V podstatě normální funkce hlavních orgánů a kostní dřeně:

   1. Kompletní krevní obraz: WBC ≥ 4,0 × 10^9/l, neutrofily ≥ 1,5 × 10^9/l, krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l;
   2. Protrombinový čas vyjádřený jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Testy jaterních funkcí: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; bez jaterních metastáz, ALT/AST/ALP ≤ 2,5 × ULN; s jaterními metastázami, ALT/AST/ALP ≤ 5 × ULN;
   4. Testy funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min (viz Příloha 6);
   5. Srdeční funkce v normálních mezích, s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak bylo stanoveno dvourozměrnou echokardiografií.
9. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem dobrovolně souhlasí s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu šesti měsíců po konečném podání studijní medikace, jako jsou dvoubariérové ​​metody, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd. Všechny pacientky budou považovány za pacientky s reprodukčním potenciálem, pokud neprodělaly spontánní menopauzu, chirurgicky vyvolanou menopauzu nebo neprodělaly hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo ozařování vaječníků radioizotopy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, u kterých došlo k relapsu do 6 měsíců po předchozí imunosupresivní léčbě;
2. Klinicky symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida;
3. Biliární obstrukce, která podle úsudku zkoušejícího neustoupila nebo vyžaduje protiinfekční léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku navzdory klinické intervenci;
4. Transplantace jater v anamnéze;
5. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience;
6. Jakákoli operace nebo invazivní léčba nebo postup (kromě žilní katetrizace, punkční drenáže atd.) během 4 týdnů před zařazením do studie;
7. Nekontrolovaná hypertenze neléčená léky, definovaná jako: systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg;
8. Analýza moči indikující proteinurii ≥2+ as 24hodinovou kvantifikací bílkovin v moči >1,0 g;
9. Současná přítomnost jakéhokoli onemocnění nebo stavu ovlivňujícího absorpci léčiva nebo neschopnost pacienta perorálně pozřít sorafenib;
10. Současné aktivní žaludeční a duodenální vředy, ulcerózní kolitida nebo jiná gastrointestinální onemocnění nebo aktivní krvácení z neresekovaného nádoru nebo jiné stavy, které výzkumník považuje za pravděpodobné, že způsobí gastrointestinální krvácení nebo perforaci;
11. Aktivní krvácení nebo tendence k silnému krvácení;
12. Významné klinické kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu; klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) > stupeň 2 pro městnavé srdeční selhání; ventrikulární arytmie vyžadující medikamentózní terapii; elektrokardiogram (EKG) ukazující QTc interval ≥480 milisekund;
13. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥infekce 2. stupně způsobená CTC AE);
14. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); známé klinicky významné onemocnění jater v anamnéze, včetně virové hepatitidy [známí přenašeči viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. HBV DNA pozitivní (>1×10^4 kopií/ml nebo >2000 IU/ml); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a HCV RNA pozitivní (>1×10^3 kopií/ml) nebo jiné typy hepatitidy, cirhóza];
15. Nevyřešené toxicity vyšší než stupeň 1 podle CTCAE z jakékoli předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, lymfocytopenie a neurotoxicity ≤ stupně 2 způsobené oxaliplatinou (s výjimkou dobře kontrolované imunitně podmíněné tyreoiditidy a zánětu hypofýzy s hormonální substituční terapií);
16. Těhotné (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící ženy;
17. Jakékoli jiné onemocnění, klinicky významné metabolické abnormality, abnormality fyzikálního vyšetření nebo abnormality laboratorních testů, které podle úsudku zkoušejícího mají důvodné podezření, že pacient má určité onemocnění nebo stav nevhodný pro použití studovaného léku (jako je epilepsie vyžadující léčbu), nebo ovlivní interpretaci výsledků studie nebo vystaví pacienta vysokému riziku.
18. obdrželi silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku;
19. Anamnéza zhoubných nádorů jiných než současný nádor během 5 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. celkové 5leté přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, karcinom prsu in situ nebo karcinom dělohy ve stádiu I; Zkoušející se domnívá, že pacient má další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k předčasnému ukončení této studie, jako je zneužívání alkoholu, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních chorob) vyžadující souběžnou léčbu, významné abnormality laboratorních testů, rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost pacienta.