Účinek inhibitorů SGLT2 na NAFLD u diabetiků typu 2 s diabetickou nefropatií

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je nejčastější jaterní onemocnění a bylo hlášeno, že jeho výskyt dosahuje až 25 %. Je charakterizována přítomností tuku alespoň v 5 % hepatocytů [1,2]. Lipidová homeostáza v játrech je řízena velmi složitou souhrou mezi jadernými receptory, transkripčními faktory a hormony.

K nadměrnému ukládání tuku dochází, když je narušena rovnováha mezi lipogenezí/vychytáváním lipidů versus oxidací/vylučováním lipidů [3,4]. NAFLD je obvykle spojena s metabolickým syndromem a není z definice způsobena nadměrným příjmem alkoholu (definováno jako _20 g denně pro ženy a _30 g denně pro muže) [1,2]. NAFLD představuje širokou škálu jaterních onemocnění, ale histologicky je lze rozdělit na dva různé typy: nealkoholické ztučnění jater (jednoduchá steatóza nebo NAFL) a nealkoholická steatohepatitida (NASH), což je agresivnější forma [5- 7]. Pro NASH je typický zánět a poranění jater a tato forma NAFLD by mohla vést k jaterní cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu [2,8]. Vzhledem k pomalé a asymptomatické progresi NAFLD je často diagnostikována v pozdní fázi. NAFLD se již stala druhou nejčastější indikací k transplantaci jater. Vývoj NASH, který se vyskytuje u pětiny pacientů s NAFLD, trvá přibližně tři až sedm let [9,10]. V současné době jsou pro všechny pacienty s NAFLD zásadní úpravy životního stylu, jako je hubnutí a fyzická aktivita, ale většinou nejsou úspěšné při zvládání progrese onemocnění. Existuje tedy naléhavá potřeba schválené medikamentózní terapie pro NAFLD [4,5,11,12]. Ideální farmakoterapie pro NAFLD by měla snížit steatózu a zánět, nejlépe jaterní fibrózu, a zároveň zlepšit inzulínovou rezistenci, adipozitu a hladinu glukózy v séru [11]. V současné době je v klinických studiích řada látek a jedním z předních kandidátů na schválení Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) jsou inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) [2,13,14]. Canagliflozin (Invokana), dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin a ertugliflozin, také známé jako „floziny“, jsou látky snižující hladinu glukózy s mechanismem účinku nezávislým na inzulínu [15-19]. Byly schváleny FDA jako perorální antidiabetika ke snížení hladiny glukózy inhibicí reabsorpce glukózy v proximálním renálním tubulu a obecně nejsou spojeny s rizikem hypoglykémie [20,21]. Obecně mají inhibitory SGLT2 dobrý bezpečnostní profil a nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce genitourinárního traktu a hypotenze [16]. Po získání schválení pro T2DM byly inhibitory SGLT2 schváleny také pro chronické onemocnění ledvin a srdeční selhání u populace diabetiků a nediabetiků 2. typu pro jejich příznivé účinky na kardiovaskulární a renální systém [5,22]. Obecně byly antifibrotické a protizánětlivé účinky inhibitorů SGLT2 navrženy jako společný způsob účinku pro ochranu jater, ledvin a srdce [23]. Účinek inhibitorů SGLT2 na játra spočívá v přeměně sacharidů z krevního řečiště na mastné kyseliny a nakonec na triglyceridy nebo jiné lipidy, což je vysoce koordinovaný proces nazývaný de novo lipogeneze [24]. Katabolismus a lipolýza v extrahepatálních tkáních, zejména v tukové tkáni, má za následek přenos volných mastných kyselin do jater, kde nadbytek tuku vede ke steatóze jater. Inzulin reguluje jak de novo lipogenezi, tak lipolýzu. Protože inzulinová rezistence je obvykle přítomna u pacientů s NAFLD, inzulin není schopen adekvátně inhibovat tukovou lipolýzu [25]. Protože inzulinová rezistence je obvykle přítomna u pacientů s NAFLD, inzulin není schopen adekvátně inhibovat tukovou lipolýzu [25]. Tuková tkáň dále ovlivňuje progresi NAFLD produkcí hormonů a cytokinů, které přispívají k dysfunkci hepatocytů a zvýšením vychytávání lipidů játry [26]. Lipoproteinová lipáza (LPL), enzym, který reguluje rychlost hydrolýzy VLDL a triglyceridů, se také podílí na rozvoji NAFLD v důsledku upregulace [4]. Dysregulace metabolismu jaterních lipidů je spojena s metabolickými onemocněními, jako je T2DM a ztučnění jater. Pokud jde o patofyziologii zlepšení NAFLD při léčbě SGLT-2i, byly navrženy různé mechanismy. Léčba SGLT-2i má za následek snížení hladiny glukózy i inzulinu (zejména u pacientů s DM), což vede k velkému snížení syntézy lipidů de novo v játrech [27]. Alfa pankreatické buňky secernující glukagon navíc také exprimují SGLT-2, takže podávání SGLT-2i stimuluje sekreci glukagonu [27,28,29]. Následně zvýšené hladiny glukagonu v plazmě stimulují β-oxidaci a tento posun od metabolismu sacharidů k ​​metabolismu mastných kyselin vede ke snížení obsahu triglyceridů v játrech a následně k steatóze jater [27,30,31]. Další potenciální mechanismus je zprostředkován antioxidačními účinky SGLT-2i. Kromě své schopnosti snižovat oxidační stres vyvolaný vysokou glukózou, SGLT-2i snižuje tvorbu volných radikálů, potlačuje prooxidanty a upreguluje antioxidační systémy, jako jsou superoxiddismutázy (SOD) a glutathionové (GSH) peroxidázy [32,33,34 ,35,36,37].