Časná klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost injekce buněk AcNK-Sup003 při léčbě relapsu nebo refrakterního B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria zahrnutí:

1. Podepsal písemně informovaný souhlas a je schopen dodržovat návštěvy a související postupy uvedené v protokolu.
2. Věk ≥18 let s očekávaným přežitím více než 3 měsíce.
3. Patologií potvrzeno, že má CD20+ relabující nebo refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (podle klasifikačních standardů WHO 2016 lymfomů), včetně, ale bez omezení, difuzního velkobuněčného B-lymfomu, B-buněčného lymfomu vysokého stupně a stupně 3b folikulární lymfom.

4. Recidivující nebo rezistentní onemocnění, definované jedním nebo více z následujících:

   • Relaps, nereakce nebo progrese po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
   • Stabilizace onemocnění, ale s délkou trvání ≤ 6 měsíců po alespoň dvou cyklech terapie druhé linie (musí dostávat léky cílené na CD20 [s výjimkou nádorů negativních na CD20] a antracyklinové léky).
   • Progrese onemocnění nebo relaps po terapii druhé linie (musí dostávat léky cílené na CD20 [s výjimkou nádorů negativních na CD20] a antracyklinové léky).
5. Stav výkonu ECOG 0-2.
6. Muži s potenciálem plodnosti a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku; ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
7. Lymfom musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií Lugano 2014, tj. léze lymfatických uzlin s dlouhým průměrem >15 mm nebo extranodální léze s dlouhým průměrem >10 mm, a pozitivní FDG-PET sken (5PS skóre 4 nebo 5); léze, které byly předtím podrobeny radioterapii, jsou považovány za měřitelné pouze tehdy, pokud existuje jasný důkaz progrese onemocnění po ukončení radioterapie.
8. Hematologické parametry (do 7 dnů před testováním bez transfuze nebo léčby hematopoetickým růstovým faktorem): Hemoglobin (Hb) ≥80 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1×10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥50× 10^9/L.
9. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN a čas aktivovaného parciálního tromboplastinu (APTT) ≤1,5×ULN (subjekty na profylaktické antikoagulační léčbě musí mít INR mezi 2,0-3,0).

10. Funkce jater, ledvin a plic musí splňovat následující požadavky:

    1. Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (odhad podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
    2. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN pro subjekty s jaterními lézemi nebo Gilbertovým syndromem).
    3. ALT a AST ≤3×ULN (≤5×ULN pro subjekty s jaterními lézemi).
    4. Za podmínek vnitřní ventilace a bez doplňování kyslíku je saturace krve kyslíkem ≥92 %.

Kritéria vyloučení:

1. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo aktivní postižení centrálního nervového systému nebo symptomy centrálního postižení.
2. Doprovodná aktivní autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, imunitní trombocytopenie, atd.), nekontrolované multidutinové výpotky; přítomnost akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2-4 nebo středně těžké až těžké chronické GVHD během 4 týdnů před screeningem.

3. Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární anamnéza, včetně, ale bez omezení na:

   • Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně atd.
   • Prodloužený QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF), >450 ms pro muže; > 470 ms pro ženy.
   • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší vyskytující se během 6 měsíců před screeningem.
   • Srdeční selhání s funkční klasifikací podle New York Heart Association (NYHA) ≥II nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) <50 %.
   • Klinicky nekontrolovatelná hypertenze se systolickým krevním tlakem stále ≥160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg po standardní medikamentózní léčbě.
4. obdrželi autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo jiné produkty autologní buněčné terapie během 3 měsíců před lymfodeplecí; obdrželi alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo jiné produkty alogenní buněčné terapie během 6 měsíců před lymfodeplecí; subjekty, které podstoupily jiné transplantace orgánů.
5. podstoupil protinádorovou léčbu nebo se účastnil jiných intervenčních klinických studií během 4 týdnů před lymfodeplecí nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší), včetně, ale bez omezení na chemoterapeutika, léky cílené na malé molekuly, monoklonální protilátky, konjugáty protilátka-lék atd.
6. Obdrželi imunizaci živou atenuovanou vakcínou nebo větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před lymfodeplecí nebo subjekty, které vyžadují imunizaci živou oslabenou vakcínou nebo velký chirurgický zákrok během období studie.
7. Vyžaduje dlouhodobou (≥3 dny) systémovou léčbu kortikosteroidy během období studie (dávka ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních kortikosteroidů), s výjimkou inhalačního nebo topického použití; jak určil vyšetřovatel.
8. Anamnéza jiných maligních nádorů (kromě cervikálního karcinomu in situ, neinvazivního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného radikální terapií a duktálního karcinomu in situ po radikální operaci) v minulosti nebo souběžně; trpí těžkou cukrovkou nebo jiným závažným základním onemocněním.
9. Subjekty s houbovými, bakteriálními, virovými, tuberkulózními nebo jinými infekcemi vyžadujícími systémovou protiinfekční léčbu během 14 dnů před lymfodeplecí.
10. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku hepatitidy B (HBcAb) s kopiemi HBV DNA nad spodní hranicí detekce; pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s kopiemi HCV RNA nad spodní hranicí detekce; pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní na protilátku proti spirochétě syfilis.
11. Má život ohrožující hypersenzitivní reakce nebo jiné stavy nesnesitelné na léky použité ve studii nebo závažnou alergickou konstituci.
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Vyšetřovatel se domnívá, že subjekt má jiné stavy, které mohou ovlivnit shodu nebo nejsou vhodné pro účast v této studii.