Uno studio clinico iniziale che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione di cellule AcNK-Sup003 nel trattamento del linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario

Criteri di inclusione:

1. Ha sottoscritto un modulo di consenso informato per iscritto ed è in grado di ottemperare alle visite e alle relative procedure indicate nel protocollo.
2. Età ≥ 18 anni, con una sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi.
3. Confermato dalla patologia di avere linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario CD20+ (secondo gli standard di classificazione del linfoma dell'OMS 2016), incluso ma non limitato al linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado e grado 3b linfoma follicolare.

4. Malattia recidivante o refrattaria, definita da uno o più dei seguenti elementi:

   • Recidiva, mancata risposta o progressione dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche.
   • Stabilizzazione della malattia ma con una durata ≤6 mesi dopo almeno due cicli di terapia di seconda linea (deve aver ricevuto farmaci anti-CD20 [esclusi i tumori CD20-negativi] e farmaci antraciclinici).
   • Progressione o recidiva della malattia dopo la terapia di seconda linea (deve aver ricevuto farmaci mirati al CD20 [esclusi i tumori CD20 negativi] e farmaci antraciclinici).
5. Stato di prestazione ECOG di 0-2.
6. I maschi con potenziale fertilità e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza allo screening.
7. Il linfoma deve presentare almeno una lesione misurabile secondo i criteri di Lugano 2014, ovvero lesioni linfonodali con diametro lungo >15 mm o lesioni extranodali con diametro lungo >10 mm e scansione FDG-PET positiva (punteggio 5PS pari a 4 o 5); le lesioni che hanno precedentemente ricevuto radioterapia sono considerate misurabili solo se esiste una chiara evidenza radiografica di progressione della malattia dopo il completamento della radioterapia.
8. Parametri ematologici (entro 7 giorni prima del test senza trasfusione o trattamento con fattore di crescita ematopoietico): emoglobina (Hb) ≥80 g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1×10^9/L, conta piastrinica (PLT) ≥50× 10^9/L.
9. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN (i soggetti in terapia anticoagulante profilattica devono avere un INR compreso tra 2,0 e 3,0).

10. La funzionalità epatica, renale e polmonare deve soddisfare i seguenti requisiti:

    1. Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min (stimata con la formula di Cockcroft-Gault).
    2. Bilirubina totale ≤1,5×ULN (≤3×ULN per soggetti con lesioni epatiche o sindrome di Gilbert).
    3. ALT e AST ≤3×ULN (≤5×ULN per soggetti con lesioni epatiche).
    4. In condizioni di ventilazione interna e senza integrazione di ossigeno, la saturazione di ossigeno nel sangue è ≥92%.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma primario del sistema nervoso centrale o coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale o sintomi di coinvolgimento centrale.
2. Malattie autoimmuni attive concomitanti (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi multipla, sindrome di Sjögren, trombocitopenia immune, ecc.), versamenti multicavitari incontrollati; presenza di malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado 2-4 o GVHD cronica da moderata a grave entro 4 settimane prima dello screening.

3. Anamnesi cardiovascolare e cerebrovascolare grave, inclusi ma non limitati a:

   • Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, ecc.
   • Intervallo QT prolungato corretto dalla formula di Fridericia (QTcF), >450 ms per i maschi; >470 ms per le femmine.
   • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima dello screening.
   • Insufficienza cardiaca con classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
   • Ipertensione clinicamente incontrollabile, con pressione arteriosa sistolica ancora ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg dopo trattamento farmacologico standardizzato.
4. Ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o altri prodotti di terapia cellulare autologa entro 3 mesi prima della linfodeplezione; hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o altri prodotti di terapia cellulare allogenica entro 6 mesi prima della linfodeplezione; soggetti che hanno subito altri trapianti di organi.
5. Ha ricevuto un trattamento farmacologico antitumorale o ha partecipato ad altri studi clinici interventistici entro 4 settimane prima della linfodeplezione o entro 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve), inclusi ma non limitati a farmaci chemioterapici, farmaci mirati a piccole molecole, anticorpi monoclonali, coniugati farmaco-anticorpo , ecc.
6. Hanno ricevuto immunizzazione con vaccino vivo attenuato o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della linfodeplezione o soggetti che necessitano di immunizzazione con vaccino vivo attenuato o intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio.
7. Richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici a lungo termine (≥3 giorni) durante il periodo di studio (dose ≥10 mg/die di prednisone o corticosteroidi equivalenti), escluso l'uso per via inalatoria o topica; come stabilito dall'investigatore.
8. Anamnesi di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso non invasivo o del carcinoma prostatico localizzato trattato con terapia radicale e del carcinoma duttale in situ dopo intervento chirurgico radicale) in passato o contemporaneamente; soffre di diabete grave o di altre gravi malattie preesistenti.
9. Soggetti con infezioni fungine, batteriche, virali, tubercolosi o altre infezioni che richiedono un trattamento antinfettivo sistemico entro 14 giorni prima della linfodeplezione.
10. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) con copie di HBV DNA superiori al limite inferiore di rilevamento; positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con copie di HCV RNA superiori al limite inferiore di rilevamento; positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positivo agli anticorpi della spirocheta della sifilide.
11. Presenta reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali o altre condizioni intollerabili ai farmaci utilizzati nello studio o grave costituzione allergica.
12. Donne incinte o che allattano.
13. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto abbia altre condizioni che potrebbero influire sulla compliance o che non sia idoneo a partecipare a questo studio.