Neoadjuvantní terapie cílené imunoterapie v kombinaci s chemoterapií u lokálně pokročilého HNSCC

Kritéria zahrnutí:

• Věk 18-75 let;
• skóre ECOG PS 0-1;
• Patologicky potvrzení neléčení pacienti s spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, klasifikovaným jako stadium III, IVa podle AJCC (8. vydání), včetně karcinomu hypofaryngu, karcinomu hrtanu a karcinomu ústní dutiny;
• Ženy ve fertilním věku musí používat spolehlivou antikoncepci nebo podstoupit těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů před zařazením do studie s negativním výsledkem a jsou ochotny používat vhodné metody antikoncepce během studie a po dobu 8 týdnů po poslední aplikaci zkušebního léku nebo prošly sterilizací. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním vhodných antikoncepčních metod během studie a po dobu 8 týdnů po posledním podání zkušebního léku nebo musí podstoupit chirurgickou sterilizaci;
• Podepsali formulář informovaného souhlasu s vlastním souhlasem a řádně dodržovali.

Kritéria vyloučení:

• předchozí léčba protilátkami PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Nádorová invaze hlavních krevních cév;
• Pacienti vyžadující systémové užívání glukokortikoidů (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jiných imunosupresivních léků během 14 dnů před podáním nebo během léčby. Inhalační nebo lokální použití steroidů a nadledvinových kortikosteroidů v dávkách >10 mg/den ekvivalentu prednisonu je povoleno v nepřítomnosti aktivních autoimunitních onemocnění. Je také povolena substituční léčba kortikosteroidy nadledvinami nepřesahujícími 10 mg/den ekvivalentu prednisonu;
• Přítomnost jakékoli anamnézy aktivních imunitních nebo autoimunitních onemocnění nebo známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥NCI CTCAE v5.0 infekce stupně 2) během 4 týdnů před zařazením;
• Abnormální koagulační funkce (INR > 1,5 nebo protrombinový čas (PT) > ULN + 4 sekundy nebo APTT > 1,5 ULN), tendence ke krvácení nebo trombolytická nebo antikoagulační léčba; Poznámka: Malé dávky heparinu (denní dávka pro dospělé 6 000-12 000 U) nebo malé dávky aspirinu (denní dávka ≤ 100 mg) pro preventivní účely jsou povoleny za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (INR) je ≤ 1,5;
• Pacienti se zobrazením ukazujícím nádorovou invazi do vitální perivaskulární tkáně nebo jejichž nádor pravděpodobně napadne vitální krevní cévy během následné studie a způsobí smrtelné krvácení podle posouzení zkoušejícího;
• Pacienti s jakýmikoli známkami nebo anamnézou krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost;
• pacienti s jakýmkoli krvácením nebo krvácením ≥ CTCAE stupeň 2 během 4 týdnů před zařazením, přítomnost nezhojených ran, vředů nebo zlomenin;

Abnormality ve funkcích hlavních orgánů:

• Abnormální rutinní vyšetření krve (přijatá krevní transfuze nebo krevní produkty nebo použitý G-CSF a další hematopoetické růstové faktory ke korekci do 14 dnů):

  1. Hemoglobin (HB) < 90 g/l;
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 × 109/l;

  3. krevní destičky (PLT) < 100 × 109/l;

     • Abnormální biochemické vyšetření:
  1. Celkový bilirubin (TBIL) > 1,5 * horní hranice normy (ULN);
  2. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 × ULN;

  3. Sérový kreatinin (Cr) > 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) < 60 ml/min; ③ Abnormální dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) < normální dolní limit (60 %);

     • Abnormální funkce štítné žlázy: TSH > horní hranice normy (ULN) s abnormálními hladinami T3 a T4;

       • Renální insuficience: Rutinní test moči prokazující protein v moči ≥ ++ nebo potvrzený protein v moči ≥ 1,0 g za 24 hodin;
       • ischemie myokardu nebo infarkt myokardu I. nebo vyššího stupně, arytmie (včetně QTc ≥ 480 ms) a městnavé srdeční selhání ≥ 2. stupně (klasifikace New York Heart Association (NYHA)) během 6 měsíců před zařazením;
       • Během 3 let před zařazením do studie byly diagnostikovány další malignity;
       • Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně:
  1. Pacienti s nekontrolovaným krevním tlakem (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg); Ischemie myokardu I. nebo vyššího stupně nebo infarkt myokardu, arytmie (včetně QT intervalu ≥ 430 ms) a srdeční nedostatečnost I. stupně (klasifikace NYHA);
  2. Aktivní nebo nekontrolované těžké infekce;
  3. Nemoci, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, aktivní hepatitida HBV nebo HCV;
  4. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);

  5. Rutinní test moči prokazující protein v moči ≥ 2+ a potvrzený protein v moči za 24 hodin > 1,0 g;

     - Přítomnost dlouhodobě nezhojených ran nebo zlomenin;

     - Plicní krvácení hodnocené > 1 podle NCI CTC AE V4.0 během 4 týdnů před zařazením; krvácení v jiných lokalitách hodnocené > 2 podle NCI CTC AE V4.0 během 4 týdnů před zařazením; pacienti s tendencí ke krvácení (jako je aktivní peptický vřed) nebo užívající trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, jako je warfarin, heparin nebo podobné léky;

     - Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zvolenou léčbou; nebo anamnéza arteriálních/venózních trombotických příhod, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;

     - Zobrazení ukazující nádorovou invazi do životně důležitých krevních cév nebo pacientů, jejichž nádor pravděpodobně napadne životně důležité krevní cévy a způsobí smrtelné krvácení během následné studie, jak posoudil zkoušející;

     - klinicky významný ascites, včetně jakéhokoli ascitu detekovatelného fyzikálním vyšetřením, ascites, který byl léčen nebo stále vyžaduje léčbu, a pacienti s pouze malým množstvím ascitu prokázaným zobrazením, ale bez příznaků, jsou způsobilí;

     - Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná nádorová orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vysokým lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;

     - Účast v jiných klinických studiích protirakovinných léků do 4 týdnů před zařazením;

     • Pacienti s anamnézou zneužívání psychotropních drog, kteří nemohou přestat nebo mají duševní poruchy;
     • Jakákoli doprovodná onemocnění nebo jiné stavy, které zkoušející vyhodnotí jako vážně ohrožující bezpečnost pacienta, potenciálně matoucí výsledky studie nebo ovlivňující pacientovo dokončení této studie.