Neoadjuverende terapi af målrettet immunterapi kombineret med kemoterapi til lokalt avanceret HNSCC

Inklusionskriterier:

• Alder 18-75 år gammel;
• ECOG PS-score på 0-1;
• Patologisk bekræftede, ubehandlede patienter med pladecellekræft i hoved og hals, klassificeret som stadium III, IVa ifølge AJCC (8. udgave), herunder hypopharyngeal cancer, larynxcancer og oral cancer;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have taget pålidelige præventionsforanstaltninger eller gennemgået en graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før indskrivning, med et negativt resultat, og være villige til at bruge passende præventionsmetoder under forsøget og i 8 uger efter sidste administration af forsøgslægemidlet eller er blevet steriliseret. For mandlige deltagere skal de acceptere at bruge passende svangerskabsforebyggende metoder under forsøget og i 8 uger efter den sidste administration af forsøgslægemidlet eller have gennemgået kirurgisk sterilisering;
• Underskrevet den informerede samtykkeformular med deres eget samtykke og har god overholdelse.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4 antistofbehandling;
• Tumorinvasion af større blodkar;
• Patienter, der har behov for systemisk brug af glukokortikoider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før administration eller under behandling. Inhaleret eller lokal brug af steroider og binyrekortikosteroider i doser >10 mg/dag prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktive autoimmune sygdomme. Adrenal kortikosteroiderstatningsterapi, der ikke overstiger 10 mg/dag prednisonækvivalent, er også tilladt;
• Tilstedeværelse af enhver historie med aktive immun- eller autoimmune sygdomme, eller kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
• Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥NCI CTCAE v5.0 grad 2 infektion) inden for 4 uger før tilmelding;
• Unormal koagulationsfunktion (INR > 1,5 eller protrombintid (PT) > ULN + 4 sekunder eller APTT > 1,5 ULN), tendens til at bløde eller modtage trombolytisk eller antikoagulerende behandling; Bemærk: Små doser heparin (daglig dosis for voksne på 6.000-12.000 U) eller små doser af aspirin (daglig dosis ≤ 100 mg) til forebyggende formål er tilladt, forudsat at det internationale normaliserede forhold mellem protrombintid (INR) er ≤ 1,5;
• Patienter med billeddannelse, der viser tumorinvasion af vitalt perivaskulært væv, eller hvis tumor sandsynligvis vil invadere vitale blodkar under efterfølgende undersøgelse og forårsage dødelig blødning som vurderet af investigator;
• Patienter med tegn eller historie på blødende diatese, uanset sværhedsgrad;
• patienter med en hvilken som helst blødnings- eller blødningshændelse ≥ CTCAE grad 2 inden for 4 uger før optagelse, tilstedeværelse af uhelede sår, sår eller frakturer;

Abnormiteter i vigtige organfunktioner:

• Unormal blodrutineundersøgelse (modtaget blodtransfusion eller blodprodukter eller brugt G-CSF og andre hæmatopoietiske vækstfaktorer til korrektion inden for 14 dage):

  1. Hæmoglobin (HB) < 90 g/L;
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 × 109/L;

  3. Blodplader (PLT) < 100 × 109/L;

     • Unormal biokemisk undersøgelse:
  1. Total bilirubin (TBIL) > 1,5 * øvre normalgrænse (ULN);
  2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN;

  3. Serumkreatinin (Cr) > 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCr) < 60 ml/min; ③ Unormal Doppler-ultralydsvurdering: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < normal nedre grænse (60 %);

     • Unormal skjoldbruskkirtelfunktion: TSH > øvre normalgrænse (ULN) med unormale T3- og T4-niveauer;

       • Nyreinsufficiens: Urinrutinetest, der indikerer urinprotein ≥ ++, eller bekræftet 24-timers urinprotein ≥ 1,0 g;
       • Grad I eller højere myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive QTc ≥ 480ms) og ≥ Grad 2 kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klassificering) inden for 6 måneder før tilmelding;
       • Diagnosticeret med andre maligne sygdomme inden for 3 år før indskrivning;
       • Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede sygdomme, herunder:
  1. Patienter med ukontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg); Grad I eller højere myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive QT-interval ≥ 430ms) og grad I hjerteinsufficiens (NYHA-klassifikation);
  2. Aktive eller ukontrollerede alvorlige infektioner;
  3. Sygdomme såsom cirrhosis, dekompenseret leversygdom, aktiv hepatitis HBV eller HCV;
  4. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);

  5. Urin rutinetest, der indikerer urinprotein ≥ 2+, og bekræftet 24-timers urinprotein > 1,0 g;

     - Tilstedeværelse af langvarige uhelede sår eller brud;

     - Lungeblødning graderet > 1 af NCI CTC AE V4.0 inden for 4 uger før tilmelding; blødning andre steder klassificeret > 2 af NCI CTC AE V4.0 inden for 4 uger før tilmelding; patienter med en tendens til at bløde (såsom aktivt mavesår) eller som modtager trombolytisk eller antikoagulerende behandling såsom warfarin, heparin eller lignende lægemidler;

     - Anamnese med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før valgt behandling; eller anamnese med arterielle/venøse trombotiske hændelser, såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose og lungeemboli;

     - Billeddannelse, der viser tumorinvasion af vitale blodkar eller patienter, hvis tumor sandsynligvis vil invadere vitale blodkar og forårsage dødelig blødning under efterfølgende undersøgelse som vurderet af investigator;

     - Klinisk signifikant ascites, inklusive ascites, der kan påvises ved fysisk undersøgelse, ascites, der er blevet behandlet eller stadig kræver behandling, og patienter med kun en lille mængde ascites vist ved billeddiagnostik, men asymptomatisk, er kvalificerede;

     - Ukontrollerede metaboliske lidelser eller andre ikke-maligne tumororganer eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer, der kan føre til høje medicinske risici og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering;

     - Deltog i andre kliniske forsøg mod kræftlægemidler inden for 4 uger før tilmelding;

     • Patienter med en historie med psykotropisk stofmisbrug, som ikke kan holde op eller har psykiske lidelser;
     • Enhver ledsagende sygdom eller andre tilstande, som efterforskeren vurderer som alvorlig fare for patientens sikkerhed, potentielt forvirrende undersøgelsesresultaterne eller påvirker patientens gennemførelse af denne undersøgelse.