Osilodrostatová terapie a 11C-methionin PET pro zlepšení detekce kortikotropního adenomu (OPTIMAL)

1.1. POZADÍ

Cushingova choroba je vzácné endokrinní onemocnění způsobené nadprodukcí adrenokortikotropního hormonu (ACTH) z kortikotropního adenomu hypofýzy (1). Tvoří přibližně 15 % všech adenomů hypofýzy a má převahu žen (4:1)(2). Hlášená incidence Cushingovy choroby byla v evropských populačních studiích 1,2 až 2,4 na milion za rok a ve Spojených státech 6,2 až 7,6 na milion osoboroků. Cushingova choroba je spojena se zvýšenou mortalitou, značnou morbiditou a významným dopadem na kvalitu života související se zdravím(3). Diagnostika zahrnuje řadu vyšetření, včetně průkazu autonomní hyperkortisolemie vyvolané ACTH, odběru vzorků z dolního sinusu petrosa k vyloučení ektopického zdroje produkce ACTH a MRI hypofýzy k identifikaci patologického adenomu hypofýzy.

Primární léčbou zůstává transsfenoidální chirurgická (TSS) resekce adenomu hypofýzy(4). Míra chirurgického vyléčení se však pohybuje pouze mezi 60 % a 80 %, a proto je k vyléčení často nutná opakovaná operace hypofýzy, radioterapie hypofýzy nebo bilaterální adrenalektomie(5). Předoperační medikamentózní (kortizol-snižující) terapie snižuje morbiditu i perioperační komplikace(6). Ketokonazol i metyrapon byly použity jako léčba snižující kortizol, ale účinnost může být proměnlivá a nežádoucí vedlejší účinky jsou často významné a vyžadují snížení dávky.

Osilodrostat, silný inhibitor enzymu 11-beta-hydroxylázy, se ukázal jako vysoce účinný při normalizaci hladin volného kortizolu v moči a dosažení klinické remise u pacientů s Cushingovou chorobou (7). Studie fáze III LINC-3 zkoumala účinnost a bezpečnost osilodrostatu u pacientů s Cushingovou chorobou, kteří nebyli způsobilí k operaci hypofýzy nebo již dříve podstoupili neúspěšnou operaci hypofýzy(8). Studie odhalila, že osilodrostat úspěšně normalizoval hladiny volného kortizolu v moči u významné části pacientů, což vedlo ke zlepšení klinických příznaků a symptomů Cushingovy choroby. Důležité je, že studie zaznamenala velmi příznivý vedlejší účinek a bezpečnostní profil přípravku Osilodrostat.

U Cushingovy choroby Lonser et al. poznamenali, že specializovaná MRI hypofýzy identifikuje vhodný chirurgický cíl pouze v 60 % případů(9). Nedávno se 11C-methionin PET/CT objevil jako cenný doplňkový nástroj pro lokalizaci lézí hypofýzy, které nejsou jasně identifikovány konvenční MRI(10). 11C-methionin je vychytáván buňkami sekretujícími peptid prostřednictvím přenašeče aminokyselin typu L 1 (LAT1), který je exprimován v tkáni hypofýzy, včetně adenomů hypofýzy(11). Funkční adenomy hypofýzy, jako jsou somatotrofní adenomy, prolaktinomy a v menší míře kortikotropní adenomy, vykazují zvýšené vychytávání 11C-methioninu ve srovnání s normální tkání hypofýzy, což umožňuje přesnou lokalizaci malých nádorů, které nejsou jasně viditelné na anatomickém zobrazení, stejně jako rozlišovat mezi pooperační remodelací tkáně a reziduálním nádorem u pacientů, kteří podstoupili předchozí neúspěšné operace (12.

Podle Antoniniho (2022) je léčba osilodrostatem spojena se zvýšením hladiny cirkulujícího ACTH, což odráží snížení biosyntézy adrenálních glukokortikoidů osilodrostatem s následným útlumem negativní zpětné vazby kortizolem na úrovni hypotalamu a hypofýzy, ale i kortikotropních adenomů hypofýzy. jako kortikotropní adenomy, i když autonomně Zdá se, že produkující ACTH si zachovávají určitý stupeň zpětné regulace (13). Předpovídáme, že nedostatek negativní zpětné vazby může vést ke zvýšení aktivity kortikotropního tumoru, a tím zlepšit radiologickou detekci kortikotropních tumorů, které nebyly pozorovány na zobrazování před léčbou osilodrostatem.

Proto předpokládáme, že období lékařské léčby osilodrostatem může zlepšit detekci a lokalizaci kortikotropních adenomů pomocí 11C-methionin PET.

1.2. PŘEDKLINICKÉ A KLINICKÉ ÚDAJE

1.2.1. 11C-methionin PET/CT

Methionin je první aminokyselina začleněná do všech peptidů a je ideálním substrátem pro 11C značení k identifikaci míst zvýšené syntézy peptidů/proteinů(14). 11C-methionin je radioaktivní indikátor s krátkou životností. Na rozdíl od 18F-fluordeoxyglukózy (FDG) vykazuje vyšší tendenci k akumulaci v normální hypofýze na rozdíl od okolní mozkové tkáně. Výpočet maximálních standardizovaných hodnot vychytávání (SUVmax) umožňuje srovnání vychytávání traceru v normální hypofýze oproti mozkové tkáni pozadí.

Je pozoruhodné, že v některých studiích bylo hlášeno, že poměr SUVmax dosahuje úrovně až 2,0, což zdůrazňuje silnou afinitu indikátoru k tkáni hypofýzy a jeho potenciál jako užitečného nástroje pro zobrazování funkčních adenomů hypofýzy(15).

Ve studii 12 pacientů s Cushingovou chorobou Ikeda et al. poznamenal, že 11C-methionin PET/CT byl lepší než 18F-FDG PET, detekce všech mikroadenomů (100% citlivost versus 67% citlivost pro FDG PET) (15). Koulouri a kol. popsali jasnou přidanou hodnotu 11C-methionin PET/CT u 20 pacientů s ACTH-dependentním Cushingovým syndromem (16). Asymetrické vychytávání 11C-methioninu bylo pozorováno v sella u 7 z 10 pacientů s de novo Cushingovou chorobou, což bylo následně histologicky potvrzeno po úspěšné transsfenoidální operaci. U 5 z 8 pacientů s reziduálním nebo rekurentním ACTH-dependentním Cushingovým syndromem bylo pozorováno fokální vychytávání 11C-methioninu, které korelovalo s podezřením na abnormalitu na MRI hypofýzy. Dva pacienti se rozhodli podstoupit opakovanou transsfenoidální operaci s histologickým potvrzením kortikotropního tumoru v každém případě. U dvou pacientů s ektopickým ACTH syndromem byl 11C-methionin koncentrován v místech vzdálených metastáz, s minimálním vychytáváním v selární oblasti.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat je nedávno vyvinutý inhibitor steroidogeneze, který působí především na adrenální 11-beta hydroxylázu (CYP11B1) a aldosteronsyntázu (CYP11B2) (17). Podává se perorálně, dvakrát denně a jeho účinnost a snášenlivost byla stanovena prostřednictvím programu klinických studií, který se v současnosti skládá z osmi klinických studií (fáze 1-3), zahrnujících jak jednoramenné studie, tak placebem kontrolované randomizované kontrolované studie (RCT). Fáze 3 studií LINC-3 a LINC-4 splnily své primární i sekundární cílové parametry a prokázaly významný klinický přínos osilodrostatu ve srovnání s placebem(8,18).

Podle konsenzuálního prohlášení Pituitary Society z roku 2021 má osilodrostat nejvyšší účinnost ze všech dostupných farmakologických terapií s ohledem na normalizaci volného kortizolu v moči (UFC) (19). Periodické měření sérového kortizolu, volného kortizolu v moči (UFC) a kortizolu ve slinách se používá k titraci dávky osilodrostatu k dosažení eukortizolémie a k prevenci hypokortizolémie související s léčbou. V našem centru používáme od roku 2022 osilodrostat jako standardní léčbu první linie pro pacienty s Cushingovou chorobou bez jasného chirurgického cíle na zobrazování. Pět pacientů je v současné době lékařsky léčeno osilodrastatem a jeden další pacient byl léčen osilodrostatem několik měsíců před úspěšnou operací hypofýzy.

1.3. ODŮVODNĚNÍ AKTUÁLNÍ STUDIE

I při přijetí moderních a inovativních sekvencí MR nelze snadno lokalizovat důležitou podskupinu kortikotropních nádorů. I když zavedení molekulárního zobrazování pomocí 11C-methionin PET/CT může pomoci detekci části takových okultních nádorů, věříme, že detekci by bylo možné dále zlepšit opakováním 11C-methionin PET/CT po období lékařského ošetření. Očekává se, že možné zvýšení nádorové aktivity během období lékařské léčby bude korelovat se zvýšeným vychytáváním 11C-methioninu. Období léčby osilodrostatem (nejúčinnější dostupná medikamentózní léčba snižující kortizol) před operací a výsledná snížená negativní zpětná vazba v důsledku snížení nadbytečných hladin kortizolu může zase zvýšit jasnost konvenčního i funkčního zobrazování a může pomoci při identifikaci dříve okultních adenomů.

2. STUDIJNÍ CÍLE

Tato observační studie má zjistit, zda kombinace léčby osilodrostatem a 11C-methioninem PET/CT může pomoci identifikovat okultní/nejednoznačné adenomy kortikotropního hypofýzy u pacientů s Cushingovou chorobou.

• Změna 11C-methionin SUVmax u předpokládaného kortikotropního adenomu prostřednictvím srovnání pre- a post-osilodrostatu 11C-methionin PET/CT.

3. DESIGN STUDIA

OPTIMAL je jednoramenná observační studie. Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena v části 4, ale ve stručnosti, studovaná populace se bude skládat z dospělých pacientů s diagnostikovanou Cushingovou chorobou podle pokynů Endokrinní společnosti s žádným/nejednoznačným chirurgickým cílem na MRI hypofýze.

Plán návštěv a sběr dat jsou podrobně uvedeny v příloze.

3.1. MĚŘENÍ VÝSLEDKŮ STUDIE

Primární výsledek • Aktivita tumoru na funkčním zobrazení Změna 11C-methionin SUVmax u kortikotropního adenomu prostřednictvím srovnání pre- a post-osilodrostat 11C-methionin PET/CT.

Sekundární výsledky

• Radiologický vzhled nádoru Změna vzhledu MRI u předpokládaného kortikotropního adenomu před a po léčbě osilodrostatem.

4. VSTUP ÚČASTNÍKA

4.1. PŘEDREGISTRÁČNÍ HODNOCENÍ

Studovaná populace se bude skládat z dospělých pacientů s diagnostikovanou Cushingovou chorobou. Způsobilost bude posouzena a potvrzena po přezkoumání na schůzce mezioborového týmu (MDT).

4.2. KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

Všichni účastníci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

• věk 18 let a starší nově diagnostikovaná Cushingova choroba a žádný/ nejednoznačný chirurgický cíl na MRI hypofýzy nebo
• věk 18 let a více a dříve podstoupil operaci hypofýzy pro Cushingovu chorobu a klinický a biochemický důkaz perzistující/recidivující hyperkortizolémie a žádný/nejednoznačný chirurgický cíl na MRI hypofýze.

4.3. VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Potenciální účastníci nebudou způsobilí vstoupit do studie, pokud splní některé z následujících kritérií vyloučení:

• Absolutní kontraindikace léčby osilodrostatem a/nebo 11C methioninovým PET.
• Těhotenství nebo neochota používat bezpečnou antikoncepci po dobu trvání studie (pouze ženy).

• Nelze dodržet harmonogram studijní návštěvy.

  5. STUDIJNÍ POSTUP

Celkem 15 pacientů s potvrzenou Cushingovou chorobou bude zařazeno a podstoupí základní vyšetření včetně MRI hypofýzy a 11C-methionin PET/CT. Pacienti zahájí léčebnou terapii osilodrostatem podle naší místní standardní praxe a budou dodržovat titrační režim, jak je popsán ve studii fáze III LINC-3, s cílem normalizovat hladiny UFC po dobu alespoň 3 měsíců.

Výhodně bude použit přístup založený na titraci osilodrostatu a režim blokování a náhrady bude vyhrazen pro pacienty, u kterých nelze bezpečně dosáhnout normalizace hladin kortizolu titrací samotného osilodrostatu. Po 3měsíčním období eukortizolémie budou pacienti podstupovat druhou MRI hypofýzy a 11C-methionin PET/CT sken s analýzou poměru SUVmax u předpokládaného kortikotropního adenomu hypofýzy.

Bude provedeno srovnání mezi prvním a druhým 11C-methioninovým PET/CT a změna >20 % v SUVmax představuje pozitivní výsledek. Dva neuroradiologové prohlédnou snímky naslepo, aby identifikovali přítomnost a lokalizaci kortikotropního adenomu. Kromě toho bude posouzena úroveň spolehlivosti neuroradiologů, pokud jde o pravděpodobnost kortikotropního adenomu, a bude klasifikována jako vysoká, střední nebo nízká pravděpodobnost. Každý neuroradiolog samostatně poskytne svou zprávu a v případě rozdílů mezi reportéry bude třetí neuroradiolog požádán, aby snímky zkontroloval.

Pokud lze identifikovat jasný chirurgický cíl, bude pacientům nabídnuta transsfenoidální operace. Pacienti budou pokračovat v podávání silodrostatu, aby dosáhli eukortizolémie, dokud nepodstoupí operaci. Po operaci budou prováděna pravidelná následná hodnocení za účelem sledování odpovědi na léčbu pomocí kombinace klinického hodnocení, biochemického testování, MRI hypofýzy a výsledků hlášených pacientem.

Kromě toho bude tato observační studie shromažďovat údaje o biochemických markerech zdraví kostí, kardiovaskulárního zdraví, hyperkoagulopatie a kvality života. Je však důležité poznamenat, že tyto údaje slouží pouze pro popisné účely a jsou shromažďovány, protože mohou být užitečné jako základ pro potenciální rozsáhlejší prospektivní studii v budoucnu.

Budeme také sbírat retrospektivní data pacientů s Cushingovou chorobou, abychom mohli porovnat výsledky léčby s pacienty zařazenými do této studie. Tento dodatečný sběr dat bude zahrnovat přezkoumání a analýzu existujících záznamů o pacientech a souborů dat. Tento retrospektivní sběr dat a analýza významně zvýší celkovou kvalitu a robustnost studie.

5.1. PŘED ZÁPISEM MDT

Potenciální účastníci budou identifikováni během MDT setkání hypofýzy v zúčastněných studijních centrech. Členové týmu přímé klinické péče budou zpočátku oslovovat pacienty, protože ti mimo tým přímé klinické péče nemají přístup k osobním údajům před udělením souhlasu. Jakmile pacienti dají svolení týmu přímé klinické péče, aby je tým studie kontaktoval, oslovíme je a poskytneme jim informační list pro pacienta.

Všichni potenciální účastníci, kteří poskytli souhlas, budou prodiskutováni na schůzce MDT před zápisem mezi jednotlivými místy a kritéria způsobilosti (včetně zdrojových dat) budou zkontrolována a zaznamenána.

Budou tři možné výsledky:

• Způsobilé, pokračujte návštěvou zápisu.
• Není způsobilé, pokračujte v běžné klinické péči.

• V současné době nejsou k dispozici dostatečné důkazy,

  • vyžaduje opětovné projednání MDT, popř
  • způsobilé, pokud byly splněny stanovené podmínky bez dalšího projednávání MDT.

5.2 ZÁPISNÁ NÁVŠTĚVA

Po potvrzení způsobilosti na MDT před zápisem se potenciální účastníci zúčastní návštěvy u zápisu a způsobilost pro vstup do zkušebního období bude znovu potvrzena před zápisem do studia. Informovaný souhlas získá člen klinického výzkumného týmu vyškolený v GCP. To bude provedeno nejméně 24 hodin po obdržení informačního listu pro pacienta (PIS).

Zápis a přidělení studijního ID bude provedeno prostřednictvím eCRF a bude to fungovat jako další kontrola, která zajistí, že účastníci nebudou zapsáni, pokud nebudou splněna všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení.

5.3 NEPLÁNOVANÉ NÁVŠTĚVY

V eCRF budou stanoveny další návštěvy, pokud to studijní tým bude považovat za nutné. Toto nebude považováno za odchylku od protokolu, pokud tyto nebudou vyplněny.

5.4 DODATEČNÉ (NESTUDIJNÍ) NÁVŠTĚVY

Kromě výše uvedených studijních návštěv se předpokládá, že budou nutné další klinické návštěvy. Mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

• předoperační chirurgické ambulance,
• kliniky předintervenčního hodnocení,
• pooperační chirurgické ambulance,
• ad hoc návštěvy pro klinické vyšetření a/nebo krevní testy.

5.5 KRITÉRIA PRO UKONČENÍ

Předčasné ukončení studia bude zváženo v případě:

• Nové poznatky z jiných zkoušek
• Nedostatečná míra náboru. Rozhodnutí o ukončení zkoušky přijme Řídící výbor zkoušek (TSC).

5.6 ODSTOUPENÍ ÚČASTNÍKA

Subjekt může svůj souhlas s účastí ve studii kdykoli a z jakéhokoli důvodu odvolat. Pokračující klinická péče o pacienty nebude jejich stažením ovlivněna a jejich vztah k odpovědnému lékaři zůstává nezměněn. Pacient bude informován, že veškerá již uložená data studie budou uchována a budou použita při hodnocení intervencí studie a pro dodržování příslušných regulačních požadavků.

Účastníci mohou být ze studie vyřazeni z bezpečnostních důvodů podle uvážení PI.

Všechna odstoupení účastníků budou zaznamenána na stránce eCRF se závěry studie s uvedením data a důvodu odstoupení.