Osilodrostat terapi og 11C-methionin PET for at forbedre Corticotroph Adenoma Detektion (OPTIMAL)

1.1. BAGGRUND

Cushings sygdom er en sjælden endokrin lidelse forårsaget af overproduktion af adrenokortikotropt hormon (ACTH) fra et corticotrof hypofyseadenom (1). Det tegner sig for ca. 15 % af alle hypofyseadenomer og har en kvindelig overvægt (4:1)(2). Den rapporterede forekomst af Cushings sygdom var 1,2 til 2,4 pr. million pr. år i europæiske befolkningsbaserede undersøgelser og 6,2 til 7,6 pr. million personår i USA. Cushings sygdom er forbundet med øget dødelighed, betydelig sygelighed og en bemærkelsesværdig indvirkning på sundhedsrelateret livskvalitet(3). Diagnose involverer en række forskellige vurderinger, herunder demonstration af autonom ACTH-drevet hypercortisolaemia, inferior petrosal sinus-prøvetagning for at udelukke en ektopisk kilde til ACTH-produktion og MRI af hypofysen for at identificere et patologisk hypofyseadenom.

Trans-sphenoidal kirurgisk (TSS) resektion af et hypofyseadenom er fortsat den primære behandling(4). Den kirurgiske helbredelsesrate varierer dog kun mellem 60 % og 80 %, og derfor er der ofte behov for gentagen hypofysekirurgi, hypofysestrålebehandling eller bilateral adrenalektomi for at opnå helbredelse(5). Præoperativ medicinsk (kortisolsænkende) terapi reducerer både morbiditet og perioperative komplikationer(6). Både ketoconazol og metyrapone er blevet brugt som kortisolsænkende behandlinger, men effektiviteten kan variere, og uønskede bivirkninger er ofte betydelige, hvilket nødvendiggør dosisreduktion.

Osilodrostat, en potent hæmmer af enzymet 11-beta-hydroxylase, har vist sig at være yderst effektiv til at normalisere urinfrit cortisolniveauer og opnå klinisk remission hos patienter med Cushings sygdom (7). Fase III LINC-3-studiet undersøgte effektiviteten og sikkerheden af ​​osilodrostat hos patienter med Cushings sygdom, som ikke var egnede til hypofysekirurgi eller tidligere havde gennemgået mislykket hypofysekirurgi(8). Forsøget afslørede, at osilodrostat med succes normaliserede urinfrit cortisolniveauer i en betydelig del af patienterne, hvilket førte til forbedringer i kliniske tegn og symptomer på Cushings sygdom. Det er vigtigt, at undersøgelsen rapporterede en meget gunstig bivirknings- og sikkerhedsprofil for Osilodrostat.

I Cushings sygdom, Lonser et al. bemærkede, at dedikeret hypofyse-MR kun identificerer et passende kirurgisk mål i 60 % af tilfældene(9). For nylig er 11C-methionin PET/CT dukket op som et værdifuldt yderligere værktøj til lokalisering af hypofyselæsioner, der ikke er tydeligt identificeret med konventionel MR(10). 11C-methionin optages af peptidudskillende celler via L-type aminosyretransporter 1 (LAT1), som udtrykkes i hypofysevæv, herunder hypofyseadenomer(11). Fungerende hypofyseadenomer såsom somatotrofe adenomer, prolactinomer og i mindre grad corticotrofe adenomer, viser øget optagelse af 11C-methionin sammenlignet med normalt hypofysevæv, og dette kan tillade nøjagtig lokalisering af små tumorer, der ikke tydeligt visualiseres på anatomisk billeddannelse. samt skelne mellem post-kirurgisk vævsomdannelse og resterende tumor hos patienter, der har gennemgået en tidligere mislykket operation(12).

Ifølge Antonini (2022) er behandling med osilodrostat forbundet med en stigning i cirkulerende ACTH-niveauer, hvilket afspejler reduktion i binyrens glukokortikoidbiosyntese af osilodrostat med deraf følgende dæmpning af negativ feedback fra kortisol på niveauet af hypothalamus og hypofyse, men også corticotrofe hypofyseadenen. , som kortikotrofe adenomer, omend autonomt ACTH-producerende, synes at bibeholde en vis grad af feedbackregulering(13). Vi forudsiger, at manglen på negativ feedback kan føre til en stigning i corticotroph tumoraktivitet, og derved forbedre radiologisk påvisning af corticotroph tumorer, der ikke er set på billeddiagnostik før behandling med osilodrostat.

Vi antager derfor, at en periode med medicinsk behandling med osilodrostat kan forbedre påvisningen og lokaliseringen af ​​kortikotrofe adenomer ved at bruge 11C-methionin PET.

1.2. PRÆKLINISKE OG KLINISKE DATA

1.2.1. 11C-methionin PET/CT

Methionin er den første aminosyre, der er inkorporeret i alle peptider og er et ideelt substrat til 11C-mærkning for at identificere steder med øget peptid/proteinsyntese(14). 11C-methionin er et kortlivet radioaktivt sporstof. I modsætning til 18F-fluordeoxyglucose (FDG) viser det en højere tendens til at akkumulere i den normale hypofyse i modsætning til det omgivende hjernevæv. Beregningen af ​​maksimale standardiserede optagelsesværdier (SUVmax) muliggør sammenligning af sporoptagelse i den normale hypofyse versus baggrundshjernevævet.

Navnlig i visse undersøgelser er SUVmax-forholdet blevet rapporteret at nå niveauer så højt som 2,0, hvilket fremhæver sporstoffets stærke affinitet for hypofysevæv og dets potentiale som et nyttigt værktøj til billeddannelse af fungerende hypofyseadenomer(15).

I en undersøgelse af 12 patienter med Cushings sygdom har Ikeda et al. bemærkede, at 11C-methionin PET/CT var overlegen i forhold til 18F-FDG PET, og detekterede alle mikroadenomer (100 % følsomhed versus 67 % følsomhed for FDG PET) (15). Koulouri et al. rapporterede klar merværdi af 11C-methionin PET/CT hos 20 patienter med ACTH-afhængigt Cushings syndrom (16). Asymmetrisk 11C-methionin-optagelse blev set i sella hos 7 ud af 10 patienter med de novo Cushings sygdom, hvilket efterfølgende blev bekræftet histologisk efter vellykket trans-sphenoidal kirurgi. Hos 5 ud af 8 patienter med resterende eller tilbagevendende ACTH-afhængigt Cushings syndrom blev der set fokal 11C-methioninoptagelse, der korrelerede med en formodet abnormitet på hypofyse-MR. To patienter valgt til at gennemgå gentagen trans-sphenoidal kirurgi med histologi, der bekræfter en kortikotrof tumor i hvert tilfælde. Hos to patienter med ektopisk ACTH-syndrom var 11C-methionin koncentreret på steder med fjernmetastaser med minimal optagelse i sellar-regionen.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat er en nyligt udviklet steroidogenesehæmmer, der hovedsageligt virker på både binyre 11-beta hydroxylase (CYP11B1) og aldosteronsyntase (CYP11B2) (17). Det indgives oralt, to gange dagligt, og dets effektivitet og tolerabilitet er blevet fastslået gennem et klinisk forsøgsprogram, der i øjeblikket består af otte kliniske forsøg (fase 1-3), omfattende både enkeltarmsundersøgelser og placebokontrollerede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er). Fase 3 LINC-3 og LINC-4 forsøgene opfyldte både deres primære og sekundære endepunkter og viste signifikant klinisk fordel for osilodrostat sammenlignet med placebo(8,18).

Ifølge 2021 hypofyseforeningens konsensuserklæring har osilodrostat den højeste effektivitet af alle tilgængelige farmakologiske behandlinger med hensyn til normalisering af urinfrit cortisol (UFC) (19). Periodisk måling af serumkortisol, urinfrit cortisol (UFC) og spytkortisol anvendes til at titrere dosis af osilodrostat for at opnå eukortisolæmi og for at forhindre behandlingsrelateret hypocortisolæmi. I vores center har vi siden 2022 brugt osilodrostat som standard førstelinje medicinsk behandling til patienter med Cushings sygdom uden et klart kirurgisk mål for billeddiagnostik. Fem patienter behandles i øjeblikket medicinsk med osilodrastat, og en yderligere patient blev behandlet med osilodrostat i flere måneder, før de fik gennemført en vellykket hypofyseoperation.

1.3. RATIONALE FOR NUVÆRENDE STUDIE

Selv med vedtagelsen af ​​moderne og innovative MR-sekvenser kan en vigtig undergruppe af corticotrofe tumorer ikke let lokaliseres. Mens introduktionen af ​​molekylær billeddannelse med 11C-methionin PET/CT kan hjælpe med påvisning af en del af sådanne okkulte tumorer, mener vi, at påvisningen kan forbedres yderligere ved at gentage 11C-methionin PET/CT efter en periode med medicinsk behandling. Den mulige stigning i tumoraktivitet under den medicinske behandlingsperiode forventes at korrelere med øget 11C-methioninoptagelse. En periode med behandling med osilodrostat (den mest effektive kortisolsænkende medicinske behandling, der findes) før operation og deraf følgende reduceret negativ feedback på grund af reduktion af overskydende kortisolniveauer, kan igen øge klarheden af ​​både konventionel og funktionel billeddannelse og kan hjælpe med at identificere af tidligere okkulte adenomer.

2. STUDIEMÅL

Dette observationsstudie skal undersøge, om kombinationen af ​​behandling med osilodrostat og 11C-methionin PET/CT kan hjælpe med at identificere okkulte/tvetydige hypofyse-corticotrofe adenomer hos patienter med Cushings sygdom.

• Ændring i 11C-methionin SUVmax i et formodet corticotroph adenom gennem sammenligning af præ- og post-osilodrostat 11C-methionin PET/CT.

3. STUDIEDESIGN

OPTIMAL er et enkeltarms observationsstudie. Inklusions- og eksklusionskriterierne er anført i afsnit 4, men kort fortalt vil undersøgelsespopulationen bestå af voksne patienter diagnosticeret med Cushings sygdom i henhold til Endocrine Society Guidelines uden/et tvetydigt kirurgisk mål på MR-hypofyse.

Besøgsplanen og dataindsamlingen er beskrevet i bilag.

3.1. STUDIERESULTATMÅL

Primært resultat • Tumoraktivitet på funktionel billeddannelse Ændring i 11C-methionin SUVmax i et corticotroph adenom gennem sammenligning af præ- og post-osilodrostat 11C-methionin PET/CT.

Sekundære resultater

• Radiologisk tumorudseende Ændring i MR-udseende af et formodet corticotroph adenom præ- og post-osilodrostatbehandling.

4. DELTAGERINDGANG

4.1. FØRREGISTRERINGSVURDERINGER

Studiepopulationen vil bestå af voksne patienter diagnosticeret med Cushings sygdom. Berettigelse vil blive vurderet og bekræftet efter gennemgang på tværfagligt team (MDT) møde.

4.2. INKLUSIONSKRITERIER

Alle deltagere skal opfylde alle følgende inklusionskriterier:

• alder 18 år og ældre nyligt diagnosticeret med Cushings sygdom og ingen/et tvetydigt kirurgisk mål på MR-hypofyse eller
• alder 18 år og ældre og tidligere undergået hypofyseoperation for Cushings sygdom og kliniske og biokemiske tegn på vedvarende/tilbagevendende hypercortisolæmi og ingen/et tvetydigt kirurgisk mål på MR-hypofyse.

4.3. EXKLUSIONSKRITERIER

Potentielle deltagere vil være ude af stand til at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende eksklusionskriterier:

• Absolut kontraindikation til behandling med osilodrostat og/eller 11C methionin PET.
• Graviditet eller manglende vilje til at bruge sikker prævention i undersøgelsens varighed (kun kvindelige deltagere).

• Kan ikke overholde studiebesøgsplanen.

  5. STUDIEPROCEDURE

I alt 15 patienter med bekræftet Cushings sygdom vil blive indskrevet og gennemgå baseline-vurderinger inklusive MR af hypofysen og 11C-methionin PET/CT. Patienter vil starte medicinsk behandling med osilodrostat i henhold til vores lokale standardpraksis og vil følge et titreringsregime som beskrevet i fase III LINC-3-studiet med det formål at normalisere UFC-niveauer i en periode på mindst 3 måneder.

Fortrinsvis vil en osilodrostat-titreringsbaseret tilgang blive brugt, og et blok-og-erstat-regime vil blive reserveret til patienter, hvor normalisering af cortisolniveauer ikke sikkert kan opnås med titrering af osilodrostat alene. Efter en 3-måneders periode med eukortisolæmi, vil patienterne gennemgå en anden MRI af hypofysen og 11C-methionin PET/CT-scanning med SUVmax-ratioanalyse af det formodede corticotroph hypofyseadenom.

Sammenligning mellem den første og anden 11C-methionin PET/CT vil blive udført, og en ændring på >20% i SUVmax udgør et positivt resultat. To neuroradiologer vil gennemgå de blindede billeder for at identificere tilstedeværelsen og placeringen af ​​et corticotroph adenom. Derudover vil neuroradiologernes konfidensniveau med hensyn til sandsynligheden for et corticotroph adenom blive vurderet, kategoriseret som høj, moderat eller lav sandsynlighed. Hver neuroradiolog vil uafhængigt afgive deres rapport, og i tilfælde af forskelle mellem rapporterne vil en tredje neuroradiolog blive bedt om at gennemgå billederne.

Hvis et klart kirurgisk mål kan identificeres, vil patienter blive tilbudt at gennemgå transsphenoidal kirurgi. Patienterne vil fortsætte med osilodrostat for at opnå eukortisolæmi, indtil de skal opereres. Postoperativt vil der blive udført regelmæssige opfølgningsvurderinger for at overvåge respons på behandling ved hjælp af en kombination af klinisk vurdering, biokemisk testning, MR af hypofysen og patientrapporterede resultater.

Derudover vil dette observationsstudie indsamle data om biokemiske markører for knoglesundhed, kardiovaskulær sundhed, hyperkoagulopati og livskvalitet. Det er dog vigtigt at bemærke, at sådanne data kun er til beskrivende formål og bliver indsamlet, da de kan være nyttige som grundlag for en potentiel større prospektiv undersøgelse i fremtiden.

Vi vil også indsamle retrospektive data om patienter med Cushings sygdom for at sammenligne behandlingsresultater med patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse. En sådan yderligere dataindsamling vil involvere gennemgang og analyse af eksisterende patientjournaler og datasæt. Denne retrospektive dataindsamling og analyse vil væsentligt forbedre undersøgelsens overordnede kvalitet og robusthed.

5.1. FØR TILMELDING MDT

Potentielle deltagere vil blive identificeret under hypofyse MDT-møder på de deltagende studiecentre. Medlemmer af det direkte kliniske plejeteam vil i første omgang henvende sig til patienter, da personer uden for det direkte kliniske plejeteam ikke har adgang til personoplysninger, før der er givet samtykke. Når patienterne har givet tilladelse til det direkte kliniske plejeteam til at blive kontaktet af undersøgelsesteamet, kontakter vi dem og udleverer et patientinformationsark.

Alle potentielle deltagere, der har givet samtykke, vil blive diskuteret på et MDT-møde på tværs af webstedet før tilmelding, og berettigelseskriterier (inklusive kildedata) vil blive undersøgt og registreret.

Der vil være tre mulige udfald:

• Berettiget, fortsæt til tilmeldingsbesøg.
• Ikke berettiget, fortsæt med rutinemæssig klinisk pleje.

• Utilstrækkelig dokumentation tilgængelig på nuværende tidspunkt,

  • kræver MDT-re-diskussion, eller
  • berettiget, hvis specificerede betingelser er opfyldt uden yderligere MDT-re-diskussion.

5.2 TILMELDINGSBESØG

Efter bekræftelse af berettigelse til en præ-tilmelding MDT, vil potentielle deltagere deltage i et tilmeldingsbesøg, og berettigelse til prøveadgang vil blive bekræftet igen før studietilmelding. Informeret samtykke vil blive indhentet af et GCP-uddannet medlem af det kliniske forskningsteam. Dette vil blive taget mindst 24 timer efter modtagelsen af ​​patientinformationsbladet (PIS).

Tilmelding og tildeling af et studie-id vil blive udført gennem eCRF, og dette vil fungere som en yderligere kontrol for at sikre, at deltagere ikke er tilmeldt, medmindre alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier er opfyldt.

5.3 UPLANLAGT BESØG

Der vil være mulighed for yderligere besøg i eCRF, når undersøgelsesholdet anser det for nødvendigt. Dette vil ikke blive betragtet som en protokolafvigelse, hvis disse ikke er gennemført.

5.4 YDERLIGERE (IKKE-STUDIE) BESØG

Ud over de ovenfor skitserede studiebesøg forventes det, at der også vil være behov for yderligere kliniske besøg. Disse kan omfatte, men er ikke begrænset til:

• præoperative kirurgiske ambulatorier,
• præ-intervention vurderingsklinikker,
• postoperative kirurgiske ambulatorier,
• ad hoc besøg til klinisk gennemgang og/eller blodprøver.

5.5 KRITERIER FOR OPSIGELSE

For tidlig afbrydelse af undersøgelsen vil blive overvejet i tilfælde af:

• Ny indsigt fra andre forsøg
• Utilstrækkelige rekrutteringsrater. Beslutningen om at afslutte forsøget vil blive truffet af Trial Steering Committee (TSC).

5.6 UDTRÆDELSE AF DELTAGEREN

En forsøgsperson kan trække sit samtykke til deltagelse i undersøgelsen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt og af en hvilken som helst grund. Patienternes løbende kliniske pleje vil ikke blive påvirket af deres tilbagetrækning, og deres forhold til den ansvarlige læge forbliver uændret. Patienten vil blive informeret om, at alle undersøgelsesdata, der allerede er gemt, vil blive bevaret og vil blive brugt i evalueringen af ​​undersøgelsesinterventionerne og til overholdelse af de relevante lovmæssige krav.

Deltagerne kan trækkes ud af undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager efter PI's skøn.

Alle deltagertilbagetrækninger vil blive registreret på undersøgelsens konklusionsside i eCRF med angivelse af datoen og årsagen til tilbagetrækningen.