Porucha užívání alkoholu

Provedeme behaviorální testování v individuální místnosti s lehátkem a přenosným počítačem pro vyplnění dotazníků, spolu s potřebami pro bilaterální CPT nohou. Počítačový sběr dat zvyšuje přesnost sběru dat a efektivitu správy dat. Účastníci zůstanou po celou dobu zasedání sedět v lehátku. Postupy specifické pro relaci indukce stresu Vyvolání stresu. Procedura indukce stresu je zátěžový test Cold Pressure Test [CPT] (Bachmann et al., 2019). Bilaterální CPT pro nohy vyžaduje, aby účastníci ponořili obě nohy do ledově studené vody (2–4 °C) na 3 minuty (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Budeme informovat účastníky, že studená voda, i když je bolestivá, nezpůsobí poškození tkáně. Dále účastníky poučíme o asistentovi výzkumu osob stejného pohlaví a zdravotnický personál je bude sledovat kvůli jejich bezpečnosti. Účastníci nebudou vědět, kolik času zbývá do procesu (tj. nejsou povoleny hodiny, hodinky ani elektronická zařízení). Budeme zaznamenávat behaviorální (tj. poptávku po alkoholu, bažení, náladu a subjektivní účinky) a neuroendokrinologické (tj. slinný kortizol) reakce, jak je uvedeno v tabulce 2. Procedury vyvolávající stres jsou bezpečné a spolehlivě vyvolávají behaviorální a neuroendokrinologické reakce u kontrol a pacientů s AUD, včetně pacientů s PTSD (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox a kol., 201; Kwako a kol., 2015a, 2015b). Budeme demonstrovat vnitřní platnost procedury indukce stresu pomocí jediné vizuální analogové stupnice ukotvené s modifikátory adjektiv (0=vůbec ne až 100=extrémně): Jak moc jste právě teď STRESENÝ? (Back et al., 2015). Poptávka po alkoholu. K měření poptávky po alkoholu použijeme nákupní úlohu. (Murphy a MacKillop, 2006). Účastníci budou hlásit hypotetickou spotřebu svého preferovaného alkoholického nápoje v různých cenových relacích za předpokladu, že mohou nápoje získat pouze z jednoho zdroje a museli by je vypít všechny na jedno posezení. Jednotlivé dávky jejich oblíbeného alkoholického nápoje budou k dispozici za 14 cen (tj. 0,00 $ [zdarma], 0,01 $ 0,03 $, 0,30 $, 1 $, 3 $, 10 $, 30 $, 100 $, 300 $, 1 000 $) (Berry et al., 2023; Murphy et al., 2009; Stoops et al., 2020). Všechny volby budou hypotetické a během tohoto úkolu nebudeme podávat žádný alkohol. Úkoly spojené s nákupem alkoholu jsou citlivé na stresové manipulace (Owens et al., 2015). Dotazníky toužení a nálady. K posouzení bažení použijeme dva nástroje. Nejprve použijeme Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). Za druhé, používáme sadu čtyř jednorozměrných vizuálních analogových škál: 1) Jak silná je vaše touha pít alkohol? 2) Kdybych teď mohl pít alkohol, pil bych ho; 3) Bylo by těžké odmítnout drink právě teď a 4) Když se napiju, věci by byly dokonalé (Vendruscolo et al., 2012). Použijeme zkrácenou formu Profile of Mood States (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF používá pětibodové stupnice (vůbec ne až extrémně) k měření šesti aspektů nálady (napětí nebo úzkost, hněv nebo nepřátelství, elán nebo aktivita, únava nebo setrvačnost, deprese nebo sklíčenost, zmatek nebo zmatek). Alcohol Urge Questionnaire a POMS-SF jsou citlivé na manipulace se stresem (Tartter a Ray, 2012). Slinný kortizol. Vzorky kortizolu ve slinách odebíráme před a pravidelně po proceduře indukce stresu po dobu 120 minut pomocí vatového tamponu Salivettes®. Vzorky budeme skladovat při pokojové teplotě až do konce experimentální relace a poté při -80 °C, dokud nebudou analyzovány pomocí standardního laboratorního hodnocení University of Kentucky. Bezpečnostní opatření. Zaznamenáme srdeční frekvenci a krevní tlak před procedurou indukce stresu a poté po dobu 120 minut. Postupy specifické pro Alcohol Administration Session Alcohol Challenge. Během tohoto sezení dostanou účastníci jednorázovou dávku alkoholu (0,5 g/kg) smíchaného s citronovou limetkovou sodou. Účastníky naučíme konzumovat nápoj do 5 minut. Posoudíme behaviorální a fyziologické účinky před podáním alkoholu (základní linie) a poté po dobu 120 minut pomocí níže popsaných opatření (tabulka 2). Tuto dávku jsme zvolili, protože podle našich zkušeností je behaviorálně aktivní, dobře snášená a zvyšuje koncentraci alkoholu v dechu ([BAC] na přibližně 2,5–3,0 hodiny (vrchol ~ 35–45 mg/dl; Rush, 2001; Rush a Ali , 1999; Rush a Pazzaglia, 1998; Simpson a Rush, 2002). Poptávka po alkoholu. Použijeme výše popsanou nákupní úlohu, ale upravíme ji tak, aby odrážela hypotetické volby mezi nápojem, který ochutnali za různé ceny. Ukázali jsme, že hypotetické volby alkoholu jsou řádnou funkcí ceny a jsou citlivé na domnělé farmakoterapie 90580 (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Dotazníky touhy, nálady a subjektivního účinku. K měření různých aspektů nálady a účinků alkoholu použijeme čtyři standardizované dotazníky subjektivních účinků: 1) Škála bifázických účinků alkoholu (Erblich a Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Škála subjektivního vysokého hodnocení (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Alkoholový urgentní dotazník (Bohn et al al., 1995; Courtney a kol., 2013; MacKillop, 2006) a 4) krátké formy stavů nálady (POMS-SF; Baker a kol., 2002; Shacham, 1983). Použijeme sadu 4 jednorozměrných vizuálních analogových škál popsaných výše (Vendruscolo, 2015). Využijeme také lokálně vyvinutý 10položkový dotazník o účincích léků. Účastníci hodnotí každou položku pomocí vizuálních analogových stupnic ukotvených s modifikátory přídavných jmen (0=vůbec ne až 100=extrémně), aby ohodnotili účinky nápoje: Jakékoli účinky, Špatné účinky, Opilý, Dobré účinky, Podobné účinky, Snížený výkon, Zlepšený výkon , Stimulovaný, upovídaný-přátelský a ochotný znovu. Měření výkonu. Motorickou koordinaci posoudíme pomocí úlohy s drážkovaným pegboardem (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Během tohoto úkolu účastníci umístí kolíky do otvorů ve tvaru klíčové dírky. Drážkovaná deska obsahuje obdélníkový kovový povrch s 25 otvory uspořádanými v pěti řadách po pěti otvorech. Každý z otvorů má zaoblenou stranu a menší čtvercovou stranu (drážku). Orientace drážky v každém otvoru se mění, takže žádné dva sousední otvory nemají stejnou orientaci. Každý kolíček má průměr 3 mm a délku 2,5 cm a má zaoblenou stranu a drážkovanou stranu. Kolíčky zapadají do otvorů jako klíč do zámku. Účastníci jsou povinni sebrat kolíky jeden po druhém a umístit je do otvorů. Vyplňují jeden řádek po druhém a pracují zleva doprava. Zkouška na rýhovaném pegboardu byla dokončena, když bylo vyplněno všech 25 otvorů, a čas na dokončení zkoušky byl měřítkem zájmu. Test na drážkovaném pegboardu sestával ze čtyř pokusů a čas na dokončení každého z pokusů byl zprůměrován pro výpočet míry motorické koordinace. Úloha drážkovaného pegboardu je citlivá na účinky alkoholu (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Slinný kortizol. Budeme odebírat vzorky kortizolu ve slinách před a pravidelně po podání alkoholu, jak je uvedeno v tabulce 2. Bezpečnostní opatření. Před podáním dávky ALC a poté po dobu 120 minut zaznamenáme srdeční frekvenci, krevní tlak a hladiny BAC. Postupy specifické pro hodnocení užívání alkoholu, bažení a stresu v přirozené ekologii Účastníci budou mít denně přístup k průzkumu REDCap, aby uvedli počet nápojů zkonzumovaných za poslední den a vyplnili dotazník nutkání na alkohol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013, MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Dotazník vnímaného stresu (Shahid et al., 2012) a jednopoložkový dotazník kvality spánku (Cappelleri et al., 2009). Průzkum REDCap využijeme také ke sledování nežádoucích jevů. Pro každého účastníka spočítáme počet dnů těžkého pití (muži = 5 standardních nápojů, ženy = 4 standardní nápoje; NIAAA, 2017). Podobné postupy jsme v minulosti použili k měření účinků domnělých farmakoterapií AUD v přirozeném prostředí (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Následná návštěva a propuštění ze studie Účastníkům naplánujeme následnou návštěvu přibližně jeden týden po posledním experimentálním sezení (tj. ti, kteří dokončili studii) nebo poslední dokončené relaci (tj. ti, kteří studii nedokončili; Tabulka 1 ). Během této návštěvy shromáždíme mnoho ze stejných informací zaznamenaných během Pre-Participation Screening (např. dotazník o užívání drog, srdeční frekvence a krevní tlak, test na přítomnost drog v moči). Budeme se také ptát účastníků na to, jak používali platby rozptýlené po závěrečné experimentální relaci (Festinger a Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Účastníci během následné návštěvy vyplní stupnici Perceived Research Burden Assessment and Coercion Assessment Scale, aby změřili svou celkovou zkušenost se studiem (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Analýza dat Data budeme analyzovat jako hrubá skóre, pokud není uvedeno jinak. Účastníky, kteří studii nedokončí, nahradíme, dokud nezískáme 34 úplných, abychom zajistili dostatečnou statistickou sílu. Statistická významnost se týká p rovné nebo menší než 0,05. Předpovídáme: 1) indukce stresu zvýší kortizol, poptávku po alkoholu a negativní náladu a PT150 ​​ztlumí tyto reakce, 2) alkohol zvýší poptávku po alkoholu a vyvolá typické subjektivní účinky a PT150 ​​tyto účinky ztlumí a 3) PT150 ​​sníží pití , bažení a stres v přírodní ekologii.Průzkumné analýzy určí, zda: 1) reakce/změny se liší u žen a mužů; 2) základní hladiny kortizolu nebo stresu předpovídají behaviorální nebo neuroendokrinologické reakce na stres a útlum pomocí PT150; a 3) behaviorální a neuroendokrinologické reakce a útlum pomocí PT150 ​​během stresu - úvodní sezení předpovídá změny v přírodní ekologii. Sezení indukující stres (specifický cíl 1). Budeme analyzovat data z nákupního úkolu (tj. poptávku po alkoholu) pomocí odvozených a křivek pozorovaných měření. Odvozené míry zahrnují intenzitu poptávky (Q0; spotřeba za neomezenou cenu) a elasticitu poptávky (míra citlivosti spotřeby na změny ceny) a budou vypočítány pomocí exponenciální rovnice poptávky LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C). )-1) (Hursh a Silberberg, 2008). Nezávislá proměnná C je cena (cena/dávka), závislá proměnná Q je spotřeba (dávky zakoupené za konkrétní cenu) a parametr škálování k udává rozsah LogQ ve sledovaných datech. Volné parametry jsou Q0 (intenzita poptávky) a a (elasticita poptávky). Pokud bychom pozorovali data s nulovou hustotou, budeme uvažovat o použití upraveného umocněného tvaru rovnice poptávky (Strickland et al., 2016). Mezi výsledná měření patří Pmax (cena při maximální spotřebě), Omax (maximální spotřeba) a bod zlomu (Breakpoint-1; cena poslední nenulové poptávky), Q0 (intenzita poptávky) a a (elasticita poptávky). Behaviorální (např. poptávka po alkoholu, bažení, nálada a subjektivní účinky) a neuroendokrinologické (např. slinný kortizol) výsledky z relace indukce stresu budou analyzovány pomocí zobecněných lineárních smíšených modelů (GLMM), což nám umožní statisticky zohlednit dlouhodobé povaha dat (Fitzmaurice a Ware, 2004). GLMM jsou prakticky identické s opakovanými měřeními ANOVA, pokud nechybí žádná data, ale mohou vhodně zpracovat nenormální výsledky a umožňují specifikaci četných kovariančních struktur. Do modelů zadáme dávku PT150 ​​(0, 450, 900 mg), čas (základní čára, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minut po vyvolání stresu nebo po podání alkoholu) a jejich interakci jako prediktory. Použijeme závažnost AUD (střední, závažná) a základní 90580 míry množství a frekvence (např. nápoje/den pití, dny pití/měsíc) jako časově invariantní prediktor ve všech modelech pro kontrolu úrovně užívání alkoholu. Použijeme návrhovou matici pro testování vlastních hypotéz týkajících se profilů odezvy výsledku v průběhu času (např. lineární, kvadratická nebo dílčí změna) a toho, zda se tyto trajektorie liší dávkou PT150, abychom odvodili významné zeslabení účinků reakcí vyvolaných stresem, pokud hlavní účinek PT150 ​​nebo interakce PT150 ​​a času dosahuje statistické významnosti. Pokud interakce PT150 ​​a času dosáhne statistické významnosti, použijeme Tukeyho HSD korigovaný pro vícenásobná srovnání, abychom určili místo účinku provedením vhodných párových srovnání. Vypočítáme také plochu pod křivkou (AUC) pomocí lichoběžníkové metody pro vhodná měření (např. kortizol) a analyzujeme tato data podobně s vyloučením času z modelu (Scheff et al., 2011). Alkohol Challenge Session (Specifický cíl 2). Budeme analyzovat data (poptávka po alkoholu, craving, subjektivní účinky, alkohol v dechu) z testovacího sezení ALC, jak je popsáno výše. Užívání alkoholu, bažení a stres v přírodní ekologii (Specifický cíl 3). Budeme analyzovat konzumaci alkoholu v přírodní ekologii jako celkový počet vypitých nápojů a dnů těžkého pití během každé udržovací fáze. Zprůměrujeme data z dotazníku Alcohol Urge Questionnaire, POMS-SF, jednopoložkového dotazníku o kvalitě spánku a dotazníku o vnímaném stresu napříč dny údržby pro každou dávku PT150. Tato data budeme analyzovat pomocí GLMM s PT150 ​​(0, 450, 900 mg/den) jako jediným faktorem v rámci subjektu. Budeme usuzovat na významný nárůst nebo pokles, pokud hlavní účinek PT150 ​​dosáhne statistické významnosti. Pokud je omnibusový test významný, použijeme Tukeyho HSD opravený pro vícenásobná srovnání, abychom provedli srovnání mezi průměry. Průzkumná analýza (průzkumné cíle). Použijeme modely vícerozměrných latentních křivek k souběžnému modelování stejných longitudinálních výsledků shromážděných po indukci stresu a dávce vzorku alkoholu k porovnání růstových procesů (tj. průsečík, sklon) těchto výsledků (Bullen a Curran, 2006). Pohlaví je primární biologickou proměnnou zájmu, protože účinky selektivních antagonistů GR se v preklinických studiích u mužů a žen lišily (Benvenuti a kol., 2021; Bardo a kol., 202; Hammerslap a kol., 2021). Bezpečnost a nežádoucí události. Použijeme GLMM se skupinou PT150 ​​(0, 450, 900 mg/den) a časem (Pre- versus Post-Participation). Budeme usuzovat na významné změny, pokud hlavní účinky skupiny PT150 ​​nebo času, stejně jako interakce těchto proměnných, dosáhnou statistické významnosti. Pokud interakce PT150 ​​a času dosáhne statistické významnosti, použijeme Tukeyho HSD korigovaný pro vícenásobná srovnání s výrazem střední kvadratické chyby, abychom provedli vhodná párová srovnání. Frekvenci nežádoucích účinků během údržby zaznamenáme jako proměnnou počtu (tj. počet hlášených vedlejších účinků). Srovnání podle dávkových podmínek bude používat GLMM s logaritmickou vazbou (tj. Poissonovou distribucí) a dávkou jako časově proměnnou kovariátu. Výkon a velikost vzorku. Použili jsme výsledky předchozí lidské laboratorní studie u účastníků s AUD k odhadu vhodné velikosti vzorku pro detekci účinku antagonismu GR na experimentálně vyvolané zvýšení bažení (Vendruscolo et al., 2015). Mifepriston snižoval experimentálně vyvolané zvýšení touhy po alkoholu (průměrné Cohenovo f = 0,32). Použili jsme výsledky metaanalýzy lidských laboratorních studií sebepodání alkoholu a bažení k tomu, abychom určili vhodnou velikost vzorku pro navrhovanou studii, abychom zjistili, zda PT150 ​​zmírňuje akutní farmakodynamické účinky alkoholu (Hendershot et al., 2017). Naltrexon ve srovnání s placebem snižoval spotřebu alkoholu a samovolně hlášenou touhu s průměrnou odhadovanou velikostí účinku Hedgesova g=-0,28. Předchozí studie popsaná výše s mifepristonem uvedla snížení pití v přirozené ekologii s průměrnou odhadovanou velikostí účinku Cohenova f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). S ohledem na crossover design a 3 úrovně PT150 ​​(0, 450, 900 mg/den), zapsání 34 účastníků poskytne výkon >0,85 (alfa=0,05, nQuery®), abychom mohli detekovat účinek PT150 ​​na experimentálně vyvolané stresové reakce (Specifický cíl 1), farmakodynamické účinky alkoholu (Specifický cíl 2) a užívání alkoholu v přírodní ekologii (Specifický cíl 3) s velikostí účinku podobné těm, které byly pozorovány dříve (Cohenovo f=0,25, síla=0,80, alfa=0,05, nQuery®). Navrhované statistické postupy (tj. GLMM) mohou také pojmout chybějící data pomocí algoritmů odhadu maximální a kvazi věrohodnosti. Zahrneme data dostupná od účastníků, kteří nedokončí, abychom dále zajistili adekvátní statistickou sílu pro detekci účinků PT150 ​​na primární výsledky. Zapsání 34 účastníků (17 žen, 17 mužů) je také dostatečné k tomu, aby bylo možné určit, zda se účinky PT150 ​​liší v závislosti na pohlaví. Předklinická studie stanovila účinky řady dávek CORT113176, selektivního antagonisty GR, na samopodání alkoholu u samců a samic (9-10/pohlaví) potkanů ​​a zjistila významný účinek pohlaví (p 001, Cohenovo f= 0,68; Benevenuti a kol., 2021). Konečně, zapsání 34 účastníků je také dostatečné k tomu, aby se zjistilo, zda výchozí hladina kortizolu nebo stresu předpovídá behaviorální nebo neuroendokrinologické reakce na stres a útlum pomocí PT150; a zda behaviorální a neuroendokrinologické reakce a útlum pomocí PT150 ​​během sezení indukce stresu předpovídají změny pití v pití. přírodní ekologie (průzkumné cíle). Jedna z výše popsaných studií uvádí snížení experimentálně vyvolané touhy po alkoholu pozorované u mifepristonu v laboratoři předpokládané snížení počtu nápojů za den pití v přirozené ekologii (R2=0,11, p=0,017, Cohenovo f=0,352; Vendruscolo a kol., 2015).