Alkoholkonsumstörung

Wir führen Verhaltenstests in einem Einzelraum mit einem Liegestuhl und einem Laptop zum Ausfüllen der Fragebögen sowie Materialien für die bilaterale Fuß-CPT durch. Die computergestützte Datenerfassung erhöht die Genauigkeit der Datenerfassung und die Effizienz der Datenverwaltung. Die Teilnehmer bleiben für die Dauer der Sitzung im Liegestuhl sitzen. Spezifische Verfahren für die Stressinduktionssitzung Stressinduktion. Das Stressinduktionsverfahren ist der Cold Pressure Test (CPT)-Stressor (Bachmann et al., 2019). Bei der bilateralen Fuß-CPT müssen die Teilnehmer beide Füße drei Minuten lang in eiskaltes Wasser (2–4 °C) eintauchen (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Wir informieren die Teilnehmer darüber, dass das kalte Wasser zwar schmerzhaft ist, aber keine Gewebeschäden verursacht. Wir werden den Teilnehmern außerdem einen gleichgeschlechtlichen Forschungsassistenten anweisen und medizinisches Personal wird sie zu ihrer Sicherheit überwachen. Die Teilnehmer wissen nicht, wie viel Zeit noch für den Eingriff verbleibt (d. h. es sind keine Uhren oder elektronischen Geräte erlaubt). Wir werden Verhaltensreaktionen (d. h. Alkoholbedarf, Verlangen, Stimmung und subjektive Effekte) und neuroendokrinologische (d. h. Cortisol im Speichel) Reaktionen aufzeichnen, wie in Tabelle 2 angegeben. Stressinduzierende Verfahren sind sicher und lösen bei Kontrollpersonen und Kontrollpersonen zuverlässig Verhaltens- und neuroendokrinologische Reaktionen aus Patienten mit AUD, einschließlich Patienten mit PTBS (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). Wir werden die interne Gültigkeit des Stressinduktionsverfahrens anhand einer einzelnen visuellen Analogskala demonstrieren, die mit Adjektivmodifikatoren verankert ist (0 = überhaupt nicht bis 100 = extrem): Wie gestresst sind Sie gerade? (Back et al., 2015). Alkoholnachfrage. Wir werden eine Einkaufsaufgabe verwenden, um die Alkoholnachfrage zu messen. (Murphy und MacKillop, 2006). Die Teilnehmer berichten über den hypothetischen Konsum ihres bevorzugten alkoholischen Getränks in einer Preisspanne, da sie die Getränke nur aus einer einzigen Quelle beziehen können und alle Getränke auf einmal konsumieren müssten. Einzeldosen ihres bevorzugten alkoholischen Getränks werden zu 14 Preisen erhältlich sein (d. h. 0,00 $ [kostenlos], 0,01 $, 0,03 $, 0,30 $, 1 $, 3 $, 10 $, 30 $, 100 $, 300 $, 1.000 $) (Berry et al., 2023; Murphy et al., 2009; Stoops et al., 2020). Alle Entscheidungen sind hypothetisch und wir werden bei dieser Aufgabe keinen Alkohol verabreichen. Aufgaben beim Alkoholkauf reagieren empfindlich auf Stressmanipulationen (Owens et al., 2015). Fragebögen zu Verlangen und Stimmung. Wir werden zwei Instrumente verwenden, um das Verlangen zu beurteilen. Zunächst verwenden wir den Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). Zweitens verwenden wir einen Satz von vier eindimensionalen visuellen Analogskalen: 1) Wie stark ist Ihr Verlangen nach Alkohol? 2) Wenn ich jetzt Alkohol trinken könnte, würde ich ihn trinken; 3) Es wäre jetzt schwer, einen Drink abzulehnen; und 4) Ein Drink würde die Dinge einfach perfekt machen (Vendruscolo et al., 2012). Wir verwenden die Kurzform des Profile of Mood States (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Das POMS-SF verwendet Fünf-Punkte-Skalen (überhaupt nicht bis extrem), um sechs Aspekte der Stimmung zu messen (Anspannung oder Angst, Wut oder Feindseligkeit, Kraft oder Aktivität, Müdigkeit oder Trägheit, Depression oder Niedergeschlagenheit, Verwirrung oder Fassungslosigkeit). Der Alcohol Urge Questionnaire und POMS-SF reagieren empfindlich auf Stressmanipulationen (Tartter und Ray, 2012). Cortisol im Speichel. Wir werden vor und in regelmäßigen Abständen nach dem Stressinduktionsverfahren 120 Minuten lang Cortisolproben im Speichel mit dem Wattestäbchen Salivettes® sammeln. Wir lagern die Proben bis zum Ende der Versuchssitzung bei Raumtemperatur und dann bei -80 °C, bis sie anhand der Standardlaborbewertung der University of Kentucky analysiert werden. Sicherheitsmaßnahmen. Wir werden vor der Stressinduktion und danach 120 Minuten lang Herzfrequenz und Blutdruck aufzeichnen. Spezifische Verfahren für die Alkohol-Challenge in der Sitzung zur Alkoholverabreichung. Während dieser Sitzung erhalten die Teilnehmer eine einmalige Verabreichung von Alkohol (0,5 g/kg), gemischt mit Zitronenlimonade. Wir weisen die Teilnehmer an, das Getränk innerhalb von 5 Minuten zu konsumieren. Wir werden die Verhaltens- und physiologischen Auswirkungen vor der Alkoholverabreichung (Baseline) und danach für 120 Minuten anhand der unten beschriebenen Maßnahmen bewerten (Tabelle 2). Wir haben diese Dosis gewählt, weil sie unserer Erfahrung nach verhaltensaktiv und gut verträglich ist und die Atemalkoholkonzentration ([BAC]) für etwa 2,5–3,0 Stunden erhöht (Spitze ca. 35–45 mg/dl; Rush, 2001; Rush und Ali). , 1999; Rush und Pazzaglia, 1998; Simpson und Rush, 2002). Alkoholnachfrage. Wir verwenden die oben beschriebene Einkaufsaufgabe, modifizieren sie jedoch, um die hypothetische Auswahl zwischen den von ihnen probierten Getränken und unterschiedlichen Preisen widerzuspiegeln. Wir haben gezeigt, dass hypothetische Alkoholentscheidungen eine geordnete Funktion des Preises sind und empfindlich auf mutmaßliche Pharmakotherapien gemäß Abschnitt 9 Seite 5 von 15 90580 reagieren (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Fragebögen zu Verlangen, Stimmung und subjektiver Wirkung. Wir werden vier standardisierte Fragebögen zu subjektiven Effekten verwenden, um verschiedene Aspekte der Stimmung und Alkoholeffekte zu messen: 1) Biphasic Alcohol Effects Scale (Erblich und Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Subjective High Assessment Scale (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Fragebogen zum Alkoholdrang (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); und 4) von Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Wir werden den oben beschriebenen Satz von 4 eindimensionalen visuellen Analogskalen verwenden (Vendruscolo, 2015). Wir werden auch einen lokal entwickelten 10-Punkte-Fragebogen zur Arzneimittelwirkung verwenden. Die Teilnehmer bewerten jedes Element mithilfe visueller Analogskalen, die mit Adjektivmodifikatoren (0 = überhaupt nicht bis 100 = extrem) verankert sind, um die Auswirkungen des Getränks zu bewerten: Alle Auswirkungen, schlechte Auswirkungen, betrunken, gute Auswirkungen, ähnliche Auswirkungen, beeinträchtigte Leistung, verbesserte Leistung , angeregt, gesprächig und bereit, es wieder zu nehmen. Leistungsmaß. Wir werden die motorische Koordination mithilfe einer gerillten Steckbrettaufgabe (Lafayette Instruments, Lafayette, IN) beurteilen. Bei dieser Aufgabe stecken die Teilnehmer Stifte in schlüssellochförmige Löcher. Das gerillte Steckbrett enthält eine rechteckige Metallfläche mit 25 Löchern, die in fünf Reihen zu je fünf Löchern angeordnet sind. Jedes der Löcher hat eine abgerundete Seite und eine kleinere quadratische Seite (eine Rille). Die Ausrichtung der Nut in jedem Loch variiert, sodass keine zwei benachbarten Löcher die gleiche Ausrichtung haben. Jeder Stift hat einen Durchmesser von 3 mm, eine Länge von 2,5 cm und eine abgerundete Seite sowie eine gerillte Seite. Die Stifte passen in die Löcher wie ein Schlüssel in ein Schloss. Die Teilnehmer müssen die Stifte einzeln aufnehmen und in die Löcher stecken. Sie füllen jeweils eine Reihe und arbeiten von links nach rechts. Ein Versuch mit der gerillten Steckbrettaufgabe war abgeschlossen, als alle 25 Löcher gefüllt waren, und die Zeit, die für die Durchführung eines Versuchs benötigt wurde, war der Maßstab von Interesse. Ein Test mit gerillten Steckbrettern bestand aus vier Versuchen, und die Zeit bis zum Abschluss jedes dieser Versuche wurde gemittelt, um das Maß für die motorische Koordination zu berechnen. Die gerillte Steckbrettaufgabe reagiert empfindlich auf die Wirkung von Alkohol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Cortisol im Speichel. Wir werden Cortisolproben im Speichel vor und in regelmäßigen Abständen nach der Alkoholverabreichung sammeln, wie in Tabelle 2 gezeigt. Sicherheitsmaßnahmen. Wir werden Herzfrequenz, Blutdruck und BAC-Werte vor der Verabreichung der ALC-Dosis und danach 120 Minuten lang aufzeichnen. Spezifische Verfahren zur Beurteilung von Alkoholkonsum, Verlangen und Stress in der natürlichen Ökologie. Die Teilnehmer werden täglich auf eine REDCap-Umfrage zugreifen, um die Anzahl der am vergangenen Tag konsumierten Getränke zu melden und den Alkoholdrang-Fragebogen auszufüllen (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Fragebogen zum wahrgenommenen Stress (Shahid et al., 2012) und der Einzelpunkt-Fragebogen zur Schlafqualität (Cappelleri et al., 2009). Wir werden die REDCap-Umfrage auch zur Überwachung unerwünschter Ereignisse nutzen. Wir berechnen die Anzahl der Tage mit starkem Alkoholkonsum für jeden Teilnehmer (Männer = 5 Standardgetränke, Frauen = 4 Standardgetränke; NIAAA, 2017). Wir haben in der Vergangenheit ähnliche Verfahren verwendet, um die Auswirkungen mutmaßlicher Pharmakotherapien für AUD in der natürlichen Umgebung zu messen (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Folgebesuch und Entlassung aus der Studie Wir planen für die Teilnehmer einen Folgebesuch etwa eine Woche nach der letzten experimentellen Sitzung (d. h. diejenigen, die die Studie abgeschlossen haben) oder der letzten abgeschlossenen Sitzung (d. h. diejenigen, die die Studie nicht abgeschlossen haben; Tabelle 1) ein ). Während dieses Besuchs werden wir viele der gleichen Informationen sammeln, die während des Screenings vor der Teilnahme erfasst wurden (z. B. Fragebogen zum Drogenkonsum, Herzfrequenz und Blutdruck, Urin-Drogentest). Wir werden die Teilnehmer auch dazu befragen, wie sie die nach ihrer letzten experimentellen Sitzung verteilten Zahlungen verwendet haben (Festinger und Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Die Teilnehmer werden während des Folgebesuchs die Skala zur Bewertung der wahrgenommenen Forschungslast und zur Bewertung von Zwängen absolvieren, um ihre gesamte Studienerfahrung zu messen (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Datenanalyse Wir analysieren Daten als Rohwerte, sofern nicht anders angegeben. Wir ersetzen Teilnehmer, die die Studie nicht abschließen, bis wir 34 Absolventen erreicht haben, um eine ausreichende statistische Aussagekraft sicherzustellen. Statistische Signifikanz bezieht sich auf p gleich oder kleiner als 0,05. Wir sagen voraus: 1) Stressinduktion wird Cortisol, Alkoholbedarf und negative Stimmung erhöhen, und PT150 ​​wird diese Reaktionen abschwächen, 2) Alkohol wird den Alkoholbedarf erhöhen und prototypische subjektive Effekte hervorrufen, und PT150 ​​wird diese Effekte abschwächen, und 3) PT150 ​​wird den Alkoholkonsum verringern , Verlangen und Stress in der natürlichen Ökologie.Durch explorative Analysen wird festgestellt, ob: 1) sich die Reaktionen/Veränderungen bei Frauen und Männern unterscheiden; 2) die Cortisol- oder Stress-Ausgangswerte Verhaltens- oder neuroendokrinologische Reaktionen auf Stress und die Abschwächung durch PT150 ​​vorhersagen; und 3) Verhaltens- und neuroendokrinologische Reaktionen und Abschwächung durch PT150 ​​während des Stresses -Einführungssitzung prognostiziert Veränderungen in der natürlichen Ökologie. Stressinduktionssitzung (spezifisches Ziel 1). Wir werden Daten aus der Kaufaufgabe (d. h. Alkoholnachfrage) anhand abgeleiteter und kurvenbeobachteter Maße analysieren. Zu den abgeleiteten Maßen gehören die Nachfrageintensität (Q0; Verbrauch zu uneingeschränktem Preis) und die Nachfrageelastizität (ein Maß für die Empfindlichkeit des Verbrauchs gegenüber Preisänderungen) und werden mithilfe der exponentiellen Nachfragegleichung LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C) berechnet )-1) (Hursh und Silberberg, 2008). Die unabhängige Variable C sind die Kosten (Preis/Dosis), die abhängige Variable Q ist der Verbrauch (zu einem bestimmten Preis gekaufte Dosen) und der Skalierungsparameter k gibt den Bereich von LogQ in den beobachteten Daten an. Freie Parameter sind Q0 (Nachfrageintensität) und a (Nachfrageelastizität). Sollten wir Daten mit Nulldichte beobachten, werden wir die Verwendung einer modifizierten potenzierten Form der Nachfragegleichung in Betracht ziehen (Strickland et al., 2016). Zu den Ergebnismaßen gehören Pmax (Preis bei maximalem Verbrauch), Omax (maximaler Verbrauch) und Breakpoint (Breakpoint-1; der Preis der letzten Nachfrage ungleich Null), Q0 (Nachfrageintensität) und a (Nachfrageelastizität). Verhaltensbezogene (z. B. Alkoholbedarf, Verlangen, Stimmung und subjektive Effekte) und neuroendokrinologische (z. B. Cortisol im Speichel) Ergebnisse der Stressinduktionssitzung werden mit generalisierten linearen gemischten Modellen (GLMM) analysiert, was uns eine statistische Berücksichtigung des Längsschnitts ermöglicht Art der Daten (Fitzmaurice und Ware, 2004). GLMM sind praktisch identisch mit der ANOVA mit wiederholten Messungen, wenn keine Daten fehlen, können jedoch nicht normale Ergebnisse angemessen verarbeiten und die Spezifikation zahlreicher Kovarianzstrukturen ermöglichen. Wir werden die PT150-Dosis (0, 450, 900 mg), die Zeit (Grundlinie, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 Minuten nach Stressinduktion oder Alkoholverabreichung) und deren Interaktion in die Modelle eingeben als Prädiktoren. Wir werden den Schweregrad des AUD (mäßig, schwer) und Basismaße der Menge und Häufigkeit (z. B. Getränke/Trinktag, Trinktage/Monat) als zeitinvarianten Prädiktor in allen zu kontrollierenden Modellen verwenden Ausmaß des Alkoholkonsums. Wir werden eine Entwurfsmatrix verwenden, um benutzerdefinierte Hypothesen zu den Ergebnis-Reaktionsprofilen im Zeitverlauf (z. B. lineare, quadratische oder stückweise Änderung) zu testen und zu prüfen, ob sich diese Trajektorien um die PT150-Dosis unterscheiden, um auf eine signifikante Abschwächung der Auswirkungen stressinduzierter Reaktionen zu schließen, wenn dies der Fall ist Der Haupteffekt von PT150 ​​bzw. das Zusammenspiel von PT150 ​​und Zeit erlangt statistische Signifikanz. Wenn die Wechselwirkung von PT150 ​​und Zeit statistische Signifikanz erreicht, verwenden wir Tukeys HSD, korrigiert für mehrere Vergleiche, um den Ort des Effekts durch geeignete paarweise Vergleiche zu bestimmen. Wir werden auch die Fläche unter der Kurve (AUC) mithilfe der Trapezmethode für geeignete Maße (z. B. Cortisol) berechnen und diese Daten auf ähnliche Weise analysieren, wobei wir die Zeit aus dem Modell ausschließen (Scheff et al., 2011). Alkohol-Challenge-Sitzung (Spezifisches Ziel 2). Wir werden die Daten (Alkoholbedarf, Verlangen, subjektive Effekte, Atemalkohol) aus der ALC-Challenge-Sitzung wie oben beschrieben analysieren. Alkoholkonsum, Verlangen und Stress in der natürlichen Ökologie (spezifisches Ziel 3). Wir werden den Alkoholkonsum in der natürlichen Ökologie als Gesamtzahl der Getränke und Tage mit starkem Alkoholkonsum während jeder Erhaltungsphase analysieren. Wir werden die Daten aus dem Alkoholdrang-Fragebogen, dem POMS-SF, dem Einzelpunkt-Fragebogen zur Schlafqualität und dem Fragebogen zum wahrgenommenen Stress über die Erhaltungstage jeder PT150-Dosis mitteln. Wir werden diese Daten mit GLMM mit PT150 ​​(0, 450, 900 mg/Tag) als einzigem subjektinternen Faktor analysieren. Wir werden auf einen signifikanten Anstieg oder Rückgang schließen, wenn der Haupteffekt des PT150 ​​statistische Signifikanz erreicht. Wenn der Sammeltest signifikant ist, verwenden wir Tukeys HSD, korrigiert für mehrere Vergleiche, um Vergleiche zwischen Mittelwerten durchzuführen. Explorative Analyse (Exploratorische Ziele). Wir werden multivariate latente Kurvenmodelle verwenden, um gleichzeitig die gleichen Längsschnittergebnisse zu modellieren, die nach der Stressinduktion und der Alkoholprobendosis gesammelt wurden, um die Wachstumsprozesse (d. h. Achsenabschnitt, Steigung) dieser Ergebnisse zu vergleichen (Bullen und Curran, 2006). Das Geschlecht ist die wichtigste biologische Variable von Interesse, da die Wirkung selektiver GR-Antagonisten in präklinischen Studien bei Männern und Frauen unterschiedlich war (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Sicherheit und unerwünschte Ereignisse. Wir werden GLMM mit der PT150-Gruppe (0, 450, 900 mg/Tag) und der Zeit (vor versus nach der Teilnahme) verwenden. Wir werden auf signifikante Änderungen schließen, wenn die Haupteffekte der PT150-Gruppe oder -Zeit sowie die Interaktion dieser Variablen statistische Signifikanz erreichen. Wenn die Wechselwirkung von PT150 ​​und Zeit statistische Signifikanz erreicht, verwenden wir Tukeys HSD, korrigiert für mehrere Vergleiche mit dem mittleren quadratischen Fehlerterm, um geeignete paarweise Vergleiche durchzuführen. Wir erfassen die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der Wartung als Zählvariable (d. h. die Anzahl der gemeldeten Nebenwirkungen). Bei Vergleichen nach Dosisbedingung wird GLMM mit einer Protokollverknüpfung (d. h. Poisson-Verteilung) und der Dosis als zeitlich variierende Kovariate verwendet. Leistung und Stichprobengröße. Wir haben die Ergebnisse einer früheren menschlichen Laborstudie bei Teilnehmern mit AUD verwendet, um eine geeignete Stichprobengröße abzuschätzen, um einen Effekt des GR-Antagonismus auf experimentell induzierte Steigerungen des Verlangens festzustellen (Vendruscolo et al., 2015). Mifepriston reduzierte den experimentell induzierten Anstieg des Alkoholverlangens (mittlerer Cohen's f = 0,32). Wir haben die Ergebnisse einer Metaanalyse menschlicher Laborstudien zur Selbstverabreichung und zum Verlangen nach Alkohol verwendet, um eine geeignete Stichprobengröße für die vorgeschlagene Studie zu bestimmen und festzustellen, ob PT150 ​​die akuten pharmakodynamischen Wirkungen von Alkohol abschwächt (Hendershot et al., 2017). Naltrexon verringerte den Alkoholkonsum und das selbstberichtete Verlangen im Vergleich zu Placebo mit einer durchschnittlichen geschätzten Effektgröße von Hedges' g = -0,28. Die oben beschriebene frühere Studie mit Mifepriston berichtete über eine Verringerung des Alkoholkonsums in der natürlichen Ökologie mit einer durchschnittlichen geschätzten Effektgröße von Cohens f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Unter Berücksichtigung des Crossover-Designs und der 3 PT150-Werte (0, 450, 900 mg/Tag) wird die Aufnahme von 34 Teilnehmern eine Leistung von >0,85 (Alpha=0,05, nQuery®) für uns, um eine Wirkung von PT150 ​​auf experimentell induzierte Stressreaktionen (Spezifisches Ziel 1), die pharmakodynamischen Wirkungen von Alkohol (Spezifisches Ziel 2) und den Alkoholkonsum in der natürlichen Ökologie (Spezifisches Ziel 3) mit einer Effektgröße zu ermitteln ähnlich den zuvor beobachteten (Cohens f=0,25, Potenz=0,80, Alpha=0,05, nQuery®). Die vorgeschlagenen statistischen Verfahren (d. h. GLMM) können auch fehlende Daten über Maximum- und Quasi-Likelihood-Schätzalgorithmen berücksichtigen. Wir werden Daten von Teilnehmern einbeziehen, die die Teilnahme nicht abgeschlossen haben, um weiterhin eine ausreichende statistische Aussagekraft sicherzustellen, um die Auswirkungen von PT150 ​​auf die primären Ergebnisse zu erkennen. Die Aufnahme von 34 Teilnehmern (17 Frauen, 17 Männer) reicht ebenfalls aus, um festzustellen, ob sich die Wirkungen von PT150 ​​je nach Geschlecht unterscheiden. In einer präklinischen Studie wurden die Auswirkungen einer Reihe von Dosen von CORT113176, einem selektiven GR-Antagonisten, auf die Selbstverabreichung von Alkohol bei männlichen und weiblichen (9–10/Geschlecht) Ratten ermittelt und eine signifikante Auswirkung des Geschlechts festgestellt (p 001, Cohens f=). 0,68; Benevenuti et al., 2021). Schließlich reicht die Einschreibung von 34 Teilnehmern auch aus, um festzustellen, ob der Cortisol- oder Stress-Ausgangswert Verhaltens- oder neuroendokrinologische Reaktionen auf Stress und die Abschwächung durch PT150 ​​vorhersagt und ob die Verhaltens- und neuroendokrinologischen Reaktionen und die Abschwächung durch PT150 ​​während der Stressinduktionssitzung Veränderungen im Getränk vorhersagen natürliche Ökologie (Erkundungsziele). Eine der oben beschriebenen Studien berichtete über eine Verringerung des experimentell induzierten Verlangens nach Alkohol, die mit Mifepriston im Labor beobachtet wurde, und sagte eine Verringerung der Anzahl von Getränken pro Trinktag in der natürlichen Ökologie voraus (R2 = 0,11, p=0,017, Cohens f=0,352; Vendruscolo et al., 2015).