Vliv různých variant genu BRCA1/2 na odpověď na léčbu a prognózu rakoviny vaječníků

Karcinom ovaria (OC) je hlavní příčinou úmrtí mezi gynekologickými novotvary. Ve skutečnosti se jedná o novotvar, který není příliš častý, ale vysoce smrtelný: v Emilia-Romagna je incidence asi 17 případů na 100 000 obyvatel a úmrtnost se pohybuje kolem 15 případů na 100 000, s velmi vysokým poměrem úmrtnosti/incidence. (0,83). Vysoká mortalita je dána především tím, že v důsledku nespecifických a pozdních příznaků dochází u 75-80 % pacientů k diagnóze v pokročilém stadiu onemocnění (III-IV), charakterizovaném 5- roční přežití méně než 25 %.

Primárním terapeutickým přístupem pro tento nádor je kombinace debulkingové operace a chemoterapie na bázi platiny obecně spojené s taxany, zatímco pokud jde o udržovací terapie, inhibitory PARP (PARPi), léky schopné blokovat mechanismus opravy DNA alternativní k mechanismu homologní rekombinace, nabývají v posledních letech na významu. Ukázalo se, že jsou zvláště účinné u nádorů, které vykazují změny v genech BRCA1 a BRCA2, které jsou klíčovými hráči v homologní rekombinaci. Z tohoto důvodu je detekce mutací v genech BRCA1 a BRCA2 prediktivní pro účinnost udržovací terapie PARPi, a proto je od roku 2015 test BRCA indikován u všech žen nově diagnostikovaných s karcinomem vaječníků (s výjimkou hraničních a mucinózních forem), případně z nádorové tkáně, vzhledem k důkazu, že kromě konstitučních (zděděných) variant, somatické varianty (získané a nádorově omezené), přítomné asi v 9 %, jsou také spojeny s přínosem PARPi.

Nedávné údaje však zpochybnily předpoklad, že funkčně významné varianty, u nichž byla prokázána predispoziční role u dědičných karcinomů prsu a vaječníků, nutně předpovídají lékovou odpověď. Kromě toho skutečnost, že somatické mutace jsou přítomny pouze v omezené části kopií DNA analyzovaných v nádoru, naznačuje, že zde může být reziduální aktivita BRCA, která snižuje účinnou aktivitu PARPi.