Bezpečnost a účinnost univerzálních buněk CAR-T (UWD-CD19) v kombinaci s imunosupresivami při léčbě refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18-80 lety (včetně), muž nebo žena.
2. > 40 kg.
3. Diagnóza s refrakterní autoimunitní onemocnění, definovaná jako: neúčinnost konvenční léčby po dobu delší než 6 měsíců nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: Použití glukokortikoidů a kterékoli z následujících imunosupresiv nebo biologiky: cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, rituximab, belimud, telitab, atd.
4. V současné době dostává jednu nebo více standardních terapií ve stabilní dávce, včetně glukokortikoidů, antimalariálů, imunosupresiv nebo biologiky. Pokud subjekt přijímá glukokortikoidy, je třeba splnit následující podmínky: Během screeningu a období screeningu je maximální dávka glukokortikoidů 30 mg/den prednison (nebo ekvivalentní dávka). Dávka glukokortikoidů musí zůstat stabilní po dobu ≥ 7 dnů před screeningem a během období screeningu nesmí úpravy dávky překročit> 5 mg/den prednison (nebo ekvivalentní dávka). Pokud subjekt dostává antimalariály a/nebo konvenční imunosupresivy: léčba musí být zahájena ≥ 12 týdnů před screeningem. Dávka léku musí zůstat stabilní po dobu ≥ 8 týdnů před screeningem a po celou dobu screeningu. Před buněčnou infuzí musí být jiné imunosupresivy (s výjimkou hydroxychlorochinu), včetně belimumabu, telitacicept, monoklonální protilátky CD20 nebo jiných biologických imunosupresiv, přerušeno po dobu nejméně 5 poločasů.
5. Účastníky ženského porodu a účastníky mužských partnerů s partnerskými partnery s plodným potenciálem musí používat lékařsky schválené antikoncepční metody nebo praktikující abstinenci během období léčby studie a nejméně 6 měsíců po studii. Účastníky ženského porodu musí mít negativní test HCG v séru do 7 dnů před zápisem a nesmí kojit.
6. Ochota se zúčastnit soudního řízení a podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria pro zařazení specifické pro onemocnění:

Systémový lupus erythematosus (SLE):

1. Splňuje klasifikační kritéria pro SLE.
2. Titr ANA ≥1: 80 nebo pozitivní na anti-dsDNA a/nebo anti-SM protilátky.
3. Skóre aktivity onemocnění (Sledai-2000) ≥ 8.

Sjögrenův syndrom:

1. Splňuje kritéria AECG z roku 2002 nebo kritéria klasifikace ACR/Eular 2016 pro syndrom primárního Sjögrena.
2. Skóre aktivity nemoci (Essdai) ≥5.
3. Pozitivní pro anti-SSA/RO protilátky.

Systémová skleróza (SSC):

1. Splňuje klasifikační kritéria pro systémovou sklerózu 2013/ACR.
2. Klasifikováno Leroyem a Medsgerem jako omezené nebo difúzní kožní podmnožiny.
3. Při screeningu, MRSS> 10; a/nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD), definované jako: počítačová tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) vykazující pozemní sklo. Testy plicních funkcí (FVC nebo DLCO) <70% předpokládaných hodnot.

Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM):

1. Splňuje kritéria klasifikace EULAR/ACR 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně dermatomyositidy, polymyositidy, antisyntetázového syndromu a nekrotizující myopatie).
2. U pacientů s postižením svalů: Skóre MMT-8 <142 a nejméně dva abnormální zjištění mezi následujícími základními opatřeními: PHGA nebo PTGA skóre ≥2. Skóre aktivity extramuskulární onemocnění ≥2. HAQ celkové skóre ≥ 0,25. Hladiny svalového enzymu ≥1,5násobek horního normálního limitu. b. Alternativně MMT-8 ≥142, ale s aktivním ILD (HRCT vykazující pozemní sklo).
3. Pozitivní pro protilátky specifické pro myositis.

Vaskulitida spojená s ANCA (AAV):

1. Splňuje 2022 ACR/EULAR DIAGNOSTICKÁ kritéria pro vaskulitidu spojenou s ANCA, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangitidou nebo eozinofilní granulomatózy s polyangitidou.
2. Pozitivní pro protilátky ANCA (současné nebo historické).
3. Skóre aktivity vaskulitidy Birmingham (BVAS) ≥15 (z 63), což ukazuje na aktivní vaskulitidu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty s anamnézou zneužívání alkoholu nebo zneužívání návykových látek během posledních 24 týdnů;
2. Subjekty s jinými psychiatrickými poruchami, jako je schizofrenie nebo velká depresivní porucha;
3. Subjekty s anamnézou malignit jiných než B-buněčný lymfom;
4. Subjekty s překrývajícími se nemocemi, které ovlivňují hodnocení aktivity onemocnění;
5. Subjekty s infekcemi, jako je virus lidské imunodeficience (HIV), hypogamaglobulinémie, infekce viru T-buněk nebo chronická hepatitida B nebo C;
6. Subjekty se známou aktivní infekcí tuberkulózy (TB) nebo bakteriálními infekcemi;
7. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu, umisťování angioplastiky srdeční a angioplastiky, nestabilní anginy, aktivní arytmií nebo jinými klinicky významnými srdečními chorobami do 6 měsíců před screeningem;
8. Subjekty s anamnézou symptomatické trombózy hluboké žilních nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem;
9. Subjekty s hladinami alaninové aminotransferázy (ALT), aspartát aminotransferázy (AST) nebo alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 3 x ULN nebo bilirubin> 1,5 × ULN, vylučující abnormality způsobené onemocněním divatu;
10. Subjekty s chronickým selháním ledvin fáze 4 nebo vyšší, definované jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² nebo sérový kreatinin> 2,5 mg/dl;

11. Při screeningové návštěvě subjekty s některou z následujících významných hematologických abnormalit způsobených potlačením kostní dřeně, s výjimkou abnormalit v důsledku autoimunitního onemocnění:

    1. Hemoglobin <70 g/l;
    2. Absolutní počet neutrofilů <500/mm³;
    3. Počet krevních destiček <50 000/mm3;
12. Subjekty s anamnézou závažných nežádoucích účinků na cyklofosfamid nebo fludarabin;
13. Subjekty s předchozí anamnézou terapie CAR-T;
14. Subjekty, které dostávaly živé vakcíny do 30 dnů před infuzí CAR-T buňky;
15. Subjekty považovaly za nevhodné pro účast ve studii vyšetřovatelem.