Mutace DRG u rakoviny prostaty: vodítko pro vylepšený screening a personalizovanou terapii

Rakovina prostaty (PCa) představuje nejčastěji diagnostikovaný nádor u mužů a druhou nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu v západních zemích. Odhaduje se, že 5-10 % případů PCa souvisí s dědičnou predispozicí k tomuto onemocnění. Mutace v genech pro opravu DNA (DRG) byly zjištěny přibližně u 5 % lokalizovaných PCa a u 12 % metastatických kastračně rezistentních PCa. Existuje nenaplněná klinická potřeba identifikovat vysoce rizikovou populaci a odlišit skutečně indolentní lokalizované nádory od progresivních a potenciálně smrtelných onemocnění, kterým by nejvíce prospěla včasná diagnóza a cílená terapie, aby se zabránilo poddiagnostice a nedostatečné léčbě u těchto pacientů. Budeme testovat, zda může být cílený screening u nosičů mutace DRG účinnější při včasné detekci agresivní PCa než současný přístup (PSA), což zvýší počet vyléčitelných onemocnění.

Účastníci budou vybráni podle dvou strategií: 1) mužští pokrevní příbuzní žen s BRCA1/2+ a/nebo DRG+ rakovinou, 2) mužští pokrevní příbuzní mužů s PCa pozitivních na mutaci v DRG. Strategie 1 využije velkou kohortu pacientek s rakovinou prsu/vaječníků, které se obracejí na naše Centrum. Strategie 2 bude zahrnovat mutační screening cíleným NGS DRG na bioptických/operačních vzorcích s histologicky potvrzenou PCa a rakovinou močového měchýře (BC).

Toto je monocentrická, prospektivní studie, navržená k vyhodnocení citlivosti cíleného screeningu u mužů s vyšším genetickým rizikem PCa, protože jsou nosiči patogenních mutací v genu pro opravu DNA. Studie bude zcela provedena v Istituto Clinico Humanitas prostřednictvím spolupráce oddělení onkologie, urologie, patologie, radiologie s Laboratoří lékařské genetiky a RNA biologie Humanitas University.

Studijní účastníci budou geneticky vyšetřeni na mutaci DRG, kterou pravděpodobně mají, a pozitivní jedinci budou monitorováni digitálním rektálním vyšetřením (DRE) a kontrolou Prostate Health Index (PHI). Pacienti s pozitivním DRE podstoupí biopsii prostaty, ostatní budou testováni na PHI. V případě PHI>40 podstoupí pacienti podle směrnic EAU mpMRI a systematickou biopsii prostaty plus cílenou biopsii řízenou softwarovou fúzí, pokud mpMRI ukázalo alespoň lézi PIRADS>2. V případě PHI 20-40 podstoupí pacienti mpMRI a cílenou biopsii řízenou fúzí při PIRADS>2 plus systematickou náhodnou biopsii. Pacienti s negativním mpMRI (PIRADS<3) budou každoročně vyšetřováni PHI/DRE. V případě PHI<20 budou pacienti každoročně vyšetřováni DRE/PHI. V případě biopsie pozitivní na PCa budou pacienti konzultováni ohledně precizní terapie. Korelace patologických dat a klinického výsledku s molekulárními charakteristikami u pacientů identifikovaných naším rozšířeným screeningem a u těch vybraných analýzou NGS (tj. pozitivních na mutaci DRG). Ti druzí budou sledováni jako benchmark pro pochopení klinického průběhu PCa s defekty DRG.

1. Vybrat kohortu "zdravých" mužů s mutací DRG a zařadit je do cíleného screeningového programu pro včasnou detekci PCa.
2. Prokázat, že identifikace vysoce rizikových jedinců může: i) odhalit nediagnostikované PCa, ii) zlepšit včasnou diagnózu, iii) ovlivnit klinické řízení (PARP inhibitory, imunoterapie).

3. Lépe pochopit molekulární a klinické charakteristiky PCa spojené s defekty DRG

   • Určit klinicky významné procento PCa v celkových nádorech prostaty;
   • Dodržování účasti na "rozšířeném" screeningu (deskriptivní analýza);
   • Stratifikace podle věku při diagnóze PCa (deskriptivní analýza);
   • Korelace s patologickým výsledkem u pacientů, kteří podstoupí radikální prostatektomii (deskriptivní analýza + komparativní analýza: ANOVA):
   • Výskyt biochemické recidivy (BCR) (deskriptivní analýza)
   • Korelace patologických dat a klinického výsledku (BCR) s molekulárními charakteristikami u pacientů identifikovaných naším rozšířeným screeningem i u pacientů identifikovaných analýzou NGS (tj. pozitivních na mutaci DRG) (deskriptivní analýza + KM křivky bez recidivy nebo progrese k bez metastáz)
   • Porovnání mutační zátěže u PCa pozitivních na mutaci DRG vs. negativních na mutaci DRG (deskriptivní analýza).

Hlavní vyšetřovatel zajistí, že tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací (dodatky z Tokia, Benátek, Hongkongu a Somerset West) nebo se zákony a předpisy země, podle toho, co poskytuje největší ochranu pacienta. Protokol byl sepsán a studie bude provedena podle Směrnice ICH pro správnou klinickou praxi. Protokol a jeho přílohy podléhají přezkoumání a schválení příslušným nezávislým etickým výborem ("IEC"). Očekáváme, že naše screeningová strategie zvýší míru včasné diagnózy agresivní PCa u vysoce rizikových pacientů a poskytne užitečné informace pro cílenou terapii.