DRG-Mutationen beim Prostatakarzinom: Ein Leitfaden für verbessertes Screening und personalisierte Therapie

Prostatakrebs (PCa) ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Männern und die zweithäufigste Ursache für Krebstod in westlichen Ländern. Es wird geschätzt, dass 5-10 % der PCa-Fälle mit einer erblichen Anfälligkeit für die Krankheit zusammenhängen. Mutationen in DNA-Reparaturgenen (DRGs) wurden bei etwa 5 % der lokalisierten PCa und bei 12 % der metastasierten kastrationsresistenten PCa gefunden. Es besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf, Hochrisikopopulationen zu identifizieren und wirklich indolente lokalisierte Krebserkrankungen von progressiven und potenziell tödlichen Erkrankungen zu unterscheiden, die am meisten von einer frühen Diagnose und gezielten Therapien profitieren, um Unterdiagnose und Unterbehandlung bei solchen Patienten zu vermeiden. Wir werden testen, ob ein gezieltes Screening bei Trägern einer DRG-Mutation bei der Früherkennung von aggressivem PCa wirksamer sein kann als der aktuelle Ansatz (PSA), wodurch die Anzahl heilbarer Erkrankungen erhöht wird.

Teilnehmer werden nach zwei Strategien ausgewählt: 1) männliche blutsverwandte Angehörige von Frauen mit BRCA1/2+ und/oder DRG+ Krebs, 2) männliche blutsverwandte Angehörige von Männern mit PCa, die positiv für eine Mutation in einem DRG sind. Strategie 1 wird die große Kohorte von Brust-/Eierstockkrebspatientinnen nutzen, die sich an unser Zentrum wenden. Strategie 2 beinhaltet das Mutationsscreening durch gezielte NGS von DRGs an Biopsie-/Operationsproben mit histologisch bestätigtem PCa und Blasenkrebs (BC).

Dies ist eine monozentrische, prospektive Studie, die entwickelt wurde, um die Sensitivität eines gezielten Screenings bei Männern mit höherem genetischem Risiko für PCa zu bewerten, da sie Träger pathogener Mutationen in einem DNA-Reparaturgen sind. Die Studie wird vollständig am Istituto Clinico Humanitas durchgeführt, in Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Onkologie, Urologie, Pathologie, Radiologie und dem Labor für Medizinische Genetik und RNA-Biologie der Humanitas University.

Studienteilnehmer werden genetisch auf die DRG-Mutation gescreent, die sie wahrscheinlich haben, und positive Personen werden durch digitale rektale Untersuchung (DRE) und Überprüfung des Prostate Health Index (PHI) überwacht. Patienten mit positiver DRE erhalten eine Prostatabiopsie, die anderen werden auf PHI getestet. Bei PHI>40 erhalten die Patienten ein mpMRI gemäß EAU-Leitlinie und eine systematische Prostatabiopsie plus eine softwaregestützte fusion-gesteuerte Zielbiopsie, wenn mpMRI mindestens eine PIRADS>2 Läsion zeigte. Bei PHI 20-40 unterziehen sich die Patienten einem mpMRI und einer fusion-gesteuerten Zielbiopsie bei PIRADS>2 plus systematischer Zufallsbiopsie. Patienten mit negativem mpMRI (PIRADS<3) werden jährlich durch PHI/DRE gescreent. Bei PHI<20 werden Patienten jährlich durch DRE/PHI gescreent. Bei Biopsie positiv für PCa werden Patienten für eine Präzisionstherapie konsultiert. Korrelation von pathologischen Daten und klinischem Ergebnis mit molekularen Merkmalen bei Patienten, die durch unser erweitertes Screening identifiziert wurden, und bei solchen, die durch NGS-Analyse ausgewählt wurden (d.h. positiv für eine DRG-Mutation). Letztere werden als Benchmark für das Verständnis des klinischen Verlaufs von PCa mit DRG-Defekten nachverfolgt.

1. Eine Kohorte von "gesunden" Männern mit einer DRG-Mutation auswählen und sie in ein Ziel-Screening-Programm zur Früherkennung von PCa aufnehmen.
2. Demonstrieren, dass die Identifizierung von Hochrisikopersonen: i) unerkannte PCas entdecken, ii) die Früherkennung verbessern, iii) Einfluss auf das klinische Management haben kann (PARP-Inhibitoren, Immuntherapie).

3. Die molekularen und klinischen Merkmale von PCa im Zusammenhang mit DRG-Defekten besser verstehen

   • Den klinisch signifikanten Prozentsatz von PCa in gesamten prostatischen Neoplasmen bestimmen;
   • Compliance zur Teilnahme am "erweiterten" Screening (deskriptive Analyse);
   • Stratifizierung nach Alter bei PCa-Diagnose (deskriptive Analyse);
   • Korrelation mit pathologischem Ergebnis bei Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterziehen (deskriptive Analyse + vergleichende Analyse: ANOVA):
   • Inzidenz von biochemischem Rezidiv (BCR) (deskriptive Analyse)
   • Korrelation von pathologischen Daten und klinischem Ergebnis (BCR) mit molekularen Merkmalen sowohl bei Patienten, die durch unser erweitertes Screening identifiziert wurden, als auch bei denen, die durch die NGS-Analyse identifiziert wurden (d.h. positiv für eine DRG-Mutation) (deskriptive Analyse + KM-Kurven rezidivfreies Überleben oder progressionsfreies Überleben bis Metastasen)
   • Vergleich der Mutationslast bei DRG-Mutation-positivem vs. DRG-Mutation-negativem PCa (deskriptive Analyse).

Der verantwortliche Prüfarzt stellt sicher, dass diese Studie entweder gemäß der Deklaration von Helsinki (Tokio, Venedig, Hongkong und Somerset West Änderungen) oder den Gesetzen und Vorschriften des Landes durchgeführt wird, je nachdem, was den größten Schutz des Patienten bietet. Das Protokoll wurde verfasst und die Studie wird gemäß der ICH-Leitlinie für Gute Klinische Praxis durchgeführt. Das Protokoll und seine Anhänge unterliegen der Überprüfung und Genehmigung durch die zuständige(n) unabhängige(n) Ethikkommission(en) ("IEC"). Wir erwarten, dass unsere Screening-Strategie die Rate der Früherkennung von aggressivem PCa bei Hochrisikopatienten erhöht und nützliche Informationen für gezielte Therapien liefert.