β-alanin v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kriteria zařazení:

• Subjekty se do studie dobrovolně zapojily a souhlasily s podpisem písemného informovaného souhlasu. Měly dobrou spolupráci, spolupracovaly při sledování a byly starší 18 let v době podpisu informovaného souhlasu, bez omezení pohlaví.
• Pacienti diagnostikovaní zobrazovacími a histologickými vyšetřeními jako nemající resekovatelný, recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom jaterních buněk, nebo splňující klinická diagnostická kritéria pro karcinom jaterních buněk definovaná Americkou asociací pro studium jaterních onemocnění (AASLD); BCLC stadium C, bez vzdálených metastáz nebo metastáz v lymfatických uzlinách, nebo BCLC stadium B, kteří nejsou vhodní pro terapeutickou operaci
• S měřitelnými lézemi (podle standardu RECIST 1.1, nelymfatické léze mají na CT skenu dlouhý průměr ≥ 10 mm a lymfatické léze mají na CT skenu krátký průměr ≥ 15 mm)
• Nejméně 4 týdny před základním hodnocením nebyla vhodná radikální operace/lokální léčba, nebo došlo k progresi onemocnění poté. Léčby zahrnovaly resekci lézí, ablaci, transkatetrizační arteriální chemoembolizaci, chemoterapii infuzí do jaterní tepny, radioterapii atd. Všechny akutní toxické účinky během lokální léčby musí být ≤ CTCAE5.0 stupeň 1.
• U pacientů podstupujících nechirurgickou sterilizaci nebo pacientů v plodném věku musí být během léčebného období studie a do 3 měsíců po ukončení léčebného období studie použita lékařsky schválená antikoncepční metoda; u nechirurgicky sterilizovaných pacientů v plodném věku musí být test HCG v séru nebo moči negativní do 7 dnů před zařazením do studie; a nesmí kojit; u nechirurgicky sterilizovaných nebo mužských pacientů v plodném věku musí souhlasit s použitím lékařsky schválené antikoncepční metody se svými partnery během léčebného období studie a do 3 měsíců po ukončení léčebného období studie.
• Funkce důležitých orgánů musí splňovat následující požadavky: i. Krevní test: Absolutní počet neutrofilů 1,5×10⁹/L, počet krevních destiček ≥ 50×10⁹/L, hemoglobin ≥ 90 g/L; ii. Funkce jater: Celkový bilirubin v séru ≤ 3× horní hranice normálu; Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 5×ULN; Sérový albumin ≥ 28 g/L; Alkalická fosfatáza ≤ 5×ULN; Po konvenční hepatoprotektivní léčbě splňující výše uvedené standardy a po hodnocení vyšetřovatelem stabilní alespoň 1 týden může být pacient zařazen; iii. Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (pomocí standardního vzorce Cockcroft-Gault), test moči ukazuje bílkovinu v moči < 2+; u pacientů, u kterých test moči v základním stavu ukazuje bílkovinu v moči ≥ 2+, by měl být proveden 24hodinový sběr moči a 24hodinové kvantifikování bílkoviny v moči < 1 g.
• Funkce srážení: Mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas by měly být ≤ 1,5 × ULN; pokud subjekt podstupuje antikoagulační léčbu, je přijatelné, pokud PT a INR jsou v rozmezí předepsaném antikoagulačním lékem.

Kriteria vyloučení:

• Dříve diagnostikováno histologickými/cytologickými metodami s fibrotickým destičkovým hepatocelulárním karcinomem, sarkomatoidním hepatocelulárním karcinomem, cholangiokarcinomem a dalšími složkami;
• Kteří dříve podstoupili lokální nebo systémovou protinádorovou léčbu, nebo podstoupili transplantaci jater
• Podstoupili radioterapii do 3 týdnů před prvním podáním léku
• Pokud došlo k anamnéze krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobeného portální hypertenzí do 6 měsíců před prvním podáním léku, není účast v této studii povolena. Pokud gastroskopie ukazuje závažné (G3) varixy, účast není povolena.
• Objem nádoru > 50 % objemu jater; nádorový trombus v portální žíle (Vp4, nádorový trombus zahrnující hlavní portální žílu, nebo nádor hlavně ovlivňující primární větev portální žíly na opačné straně jaterního laloku, nebo primární větve oboustranných portálních žil) a nádorový trombus v dolní duté žíle. Poznámka: Pokud nádorový trombus zcela neblokuje portální žílu a na zobrazování je stále viditelný průtok krve, může být pacient zařazen do studie.
• Bez ohledu na závažnost, pro jakéhokoli pacienta s jakýmikoli známkami nebo anamnézou sklonu ke krvácení, nebo pro jakéhokoli pacienta, u kterého došlo k jakémukoli krvácení nebo události související s krvácením stupně ≥ CTCAE 3 do 4 týdnů před prvním podáním léku
• Závažný sklon ke krvácení nebo porucha srážení, nebo aktuálně podstupující trombolytickou léčbu; Arteriální a venózní tromboembolické události došly do 6 měsíců před prvním podáním. Implantovatelný venózní port nebo katetrem odvozená trombóza, nebo povrchová venózní trombóza, je vyloučena v případech, kdy se trombóza stabilizuje po konvenční antikoagulační léčbě
• Nekontrolovatelná hypertenze, se systolickým tlakem > 150 mmHg nebo diastolickým tlakem > 90 mmHg po nejlepší lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Předchozí anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie nebo maligní arytmie; symptomatické kongestivní srdeční selhání nebo hodnota ejekční frakce levé komory < 50 % na echokardiografii. Symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie, včetně fibrilace síní nebo flutteru síní s komorovou frekvencí větší než 100 tepů za minutu.
• Pacienti, kteří mají objektivní důkazy o minulé a současné anamnéze plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonie, léky související pneumonie a závažného poškození plicní funkce
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce, rozsáhlé resekce střeva, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy nebo dlouhodobého chronického průjmu do 6 měsíců před prvním podáním léku
• Aktivní tuberkulóza: Ti, kteří aktuálně podstupují protituberkulózní léčbu nebo podstoupili protituberkulózní léčbu do 1 roku před prvním podáním.
• Subjekty nesmí mít žádná aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitních onemocnění; subjekty nesmí mít vrozené nebo získané imunitní nedostatky, jako jsou osoby infikované HIV, nebo nesmí dostat živé vakcíny do 4 týdnů před podáním studijního léku nebo během studie.
• Subjekty podstupují léčbu imunosupresivy, buď systémovými nebo lokálně absorbovatelnými hormony, s cílem dosáhnout imunosuprese (dávka > 10 mg/den prednizonu nebo jiných hormonů s ekvivalentní účinností), a pokračovaly v užívání těchto léků do 2 týdnů před zařazením.
• Subjekty měly aktivní infekce nebo zažily nevysvětlitelnou horečku nad 38,5 stupňů Celsia během screeningového období nebo před prvním podáním (v případech, kdy horečku způsobil nádor, mohly být subjekty zařazeny do studie).
• Výzkumníci se domnívají, že tyto případy by měly být z této studie vyloučeny. Například na základě hodnocení výzkumníků mají účastníci další faktory, které by mohly způsobit předčasné ukončení studie. Takové faktory zahrnují například potřebu kombinované léčby pro další závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění), závažné varixy žaludečního fundu a jícnu, závažné abnormální výsledky laboratorních testů a faktory související s rodinou nebo společností, které by mohly ovlivnit bezpečnost účastníků nebo sběr dat a vzorků.