Účinnost Tunlametinibu v kombinaci s monoklonální protilátkou anti-EGFR u pacientů s RAS-mutovanými pokročilými gastrointestinálními malignitami

Kritéria zařazení:

1. Podepsání písemného informovaného souhlasu před zařazením;
2. Věk > 18 let, muži i ženy jsou způsobilí;
3. Pacienti s histologicky nebo patologicky potvrzeným pokročilým karcinomem pankreatu nebo pokročilým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala standardní terapie;
4. Genetické testování prokazující mutaci RAS;
5. Nejméně jedno měřitelné ložisko podle hodnocení RECIST v1.1;
6. ECOG výkonnostní stav: 0–1;
7. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;

8. Funkce hlavních orgánů splňuje následující požadavky:

   • Hemogram: Neutrofily ≥ 1,5 × 10⁹/l; počet trombocytů ≥ 90 × 10⁹/l; hemoglobin ≥ 80 g/l; Tyto hematologické parametry musí být udržovány bez potřeby G-CSF, transfuze trombocytů nebo TPO, krevních transfuzí nebo podpůrné terapie erytropoetinem 14 dní před první dávkou.
   • Jaterní a renální funkce: Sérový kreatinin (SCr) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vzorec Cockcroft-Gault); Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3násobek ULN; Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 5násobek ULN; Močová bílkovina <2+; pokud močová bílkovina ≥2+, musí kvantifikace bílkoviny v 24hodinovém moči prokázat bílkovinu ≤1 g;
   • Kreatinkináza (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normální koagulační funkce bez aktivního krvácení nebo trombotických poruch: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Chirurgicky nesterilizované pacientky nebo pacientky v reprodukčním věku musí používat jednu lékařsky schválenou antikoncepční metodu (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce, kondom) během studie a po dobu 3 měsíců po léčbě. Chirurgicky nesterilizované pacientky v reprodukčním věku musí mít negativní testy na sérový nebo močový hCG do 7 dnů před vstupem do studie a nesmí kojit. Mužští subjekty, kteří nejsou chirurgicky sterilizováni nebo jsou v reprodukčním věku, musí souhlasit s tím, že jejich partnerka použije lékařsky schválenou antikoncepční metodu během léčby ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
11. Schopnost užívat perorální léky;
12. Subjekty se musí dobrovolně účastnit této studie, prokázat dobrou adherenci a spolupracovat při sledování bezpečnosti a přežití.

Kritéria vyloučení:

1. Známé kontraindikace ovlivňující výběr terapeutického léku výzkumníkem (podle nejnovějšího příbalového letáku léku)
2. Příjem jakékoli jiné experimentální léčby do 4 týdnů před zahájením podávání dávky ve studii;
3. Velký chirurgický výkon (kromě biopsií nebo menších ambulantních výkonů, jako je zavedení cévního přístupu) nebo těžké trauma do 4 týdnů před první dávkou, nebo plánovaný velký chirurgický výkon do 30 dnů po první dávce (podle rozhodnutí výzkumníka);
4. Přítomnost klinicky symptomatických výpotků ve třetím prostoru (např. masivní pleurální výpotek nebo ascites), které nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami;
5. Symptomatické nebo neléčené mozkové metastázy, meningeální metastázy nebo komprese míchy, s výjimkou: Asymptomatických mozkových metastáz (tj. bez progresivních CNS příznaků přisuzovaných mozkovým lézím, bez potřeby kortikosteroidů nebo antiepileptik a zobrazovací potvrzení stabilního onemocnění po dobu ≥4 týdnů); Pacienti podstupující stereotaktickou mozkovou radioterapii nebo chirurgii mohou být způsobilí, pokud není pozorována progrese onemocnění v mozku po dobu ≥3 měsíců;
6. Srdeční postižení nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění s nekontrolovanými srdečními příznaky nebo stavy, jako jsou: (1) Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu v posledním roce; (4) klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
7. Anamnéza nebo přítomnost při screeningu očního onemocnění sítnice, včetně: okluze retinální žíly (RVO), okluze retinální tepny, retinální vaskulitidy, diabetické retinopatie, hypertenzní retinopatie, retinální kapilaropatie (Costsova choroba), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) atd.; Screening rizikových faktorů RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza syndromů hyperviskozity nebo hyperkoagulability); oční onemocnění sítnice, jako je RPED;
8. Intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální pneumonie, včetně pacientů s klinicky významnou radiační pneumonitidou (tj. ovlivňující aktivity denního života nebo vyžadující intervenci);
9. Známá aktivní tuberkulóza (TB); subjekty s podezřením na aktivní TB vyžadující klinické vyšetření k vyloučení; známá aktivní infekce syfilis;
10. Pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV), pozitivní protilátky proti syfilis (Anti-TP), pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA, pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) s pozitivní HBV DNA (pozitivní HBsAg vyžaduje další testování na HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 10³ kopií/ml);
11. Anamnéza chronického zánětlivého střevního onemocnění nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulátory nebo chirurgii) do 12 měsíců před zahájením léčby;
12. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy do 6 měsíců před zahájením léčby ve studii;
13. Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů;
14. Nekontrolované aktivní infekční onemocnění vyžadující intravenózní antibiotika, antimykotika nebo antivirotika do 2 týdnů před první dávkou, nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu/před první dávkou;
15. Nekorigovatelné elektrolytové abnormality (hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcemie potvrzené biochemií séra);
16. Minulé nebo současné neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenými hladinami CK (např. zánětlivé myopatie, svalové dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie, syndrom rhabdomyolýzy);
17. Arteriální nebo venózní tromboembolické příhody vyskytující se do 6 měsíců před prvním podáním, jako jsou cévní mozkové příhody (včetně přechodných ischemických atak, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
18. Přítomnost jícnových nebo žaludečních varixů, těžkých vředů, nehojících se ran, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo anamnéza akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před prvním podáním; výskyt hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 6 měsíců před prvním podáním; akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 1 měsíce před prvním podáním;
19. Krvácivé příhody stupně 3 podle definice Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Národního onkologického institutu do 4 týdnů před první dávkou;
20. Anamnéza těžké krvácivé tendence nebo koagulačních poruch; screeningové zobrazování prokazující obklopení hlavních cév nádorem nebo významnou nekrózu/kavitaci, kde výzkumník považuje, že účast může představovat riziko krvácení;
21. Aktuální radiografický nebo klinický důkaz významné gastrointestinální obstrukce;
22. Pacienti s anamnézou jiných malignit v posledních pěti letech, s výjimkou těch s kompletně vyléčeným bazocelulárním karcinomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomu in situ děložního hrdla a/nebo jakékoli malignity, která byla vyléčena bez důkazu onemocnění nebo alespoň pěti po sobě jdoucích let bez onemocnění;
23. Známá hypersenzitivita na jakoukoli složku studijního léku;
24. Anamnéza prokázaných neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie a demence;
25. Selhání všech relevantních toxicit protinádorové léčby v návratu ke stupni ≤1 (hodnoceno podle NCI CTCAE V5.0) před podáním studijního léku;
26. Současné užívání jiných protinádorových látek pro souběžnou léčbu (bisfosfonáty pro kostní metastázy jsou přijatelné);
27. Nekontrolované souběžné stavy, včetně, ale ne omezeno na těžký diabetes mellitus (hladina glukózy nalačno > 250 mg/dl nebo 13,9 mmol/l) nebo jiná závažná onemocnění vyžadující systémovou léčbu;
28. Podání živých nebo atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první studijní dávkou (Poznámka: Pokud jsou zařazeni, subjekty nesmí během léčby ve studii nebo do 30 dnů po poslední studijní dávce dostávat živé vakcíny);
29. Pozitivní výsledek těhotenského testu u premenopauzálních ženských subjektů (postmenopauzální ženské subjekty musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby byly považovány za neplodné); subjekty v reprodukčním věku (včetně ženských partnerek mužských subjektů), které by mohly otěhotnět, které kojí, nebo které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku;
30. Pacienti, kteří v současnosti užívají intravenózní nebo perorální léky, které jsou protokolem zakázány kvůli jejich účinkům na CYP izoenzymy (silné induktory nebo inhibitory CYP2C9 a CYP3A4) a které nelze vysadit alespoň jeden týden před zahájením léčby ve studii a po celou dobu studie; pacienti užívající léky s úzkým terapeutickým indexem metabolizované přes CYP1A2;
31. Neschopnost polykat kapsle, nebo refrakterní nevolnost a zvracení, malabsorpce, extrahepatální odklon žluči nebo významná resekce tenkého střeva, která může narušit adekvátní absorpci studijního léku;
32. Další stavy považované výzkumníkem za nevhodné. Například rodinné nebo sociální faktory, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo sběr dat a vzorků.