Fáze Ⅱ Studie Golidocitinib-Pegaspargase-PD-1 Protilátky První Linie pro Pokročilý ENKTL

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně poskytne písemný informovaný souhlas (ICF) a souhlasí s dodržováním postupů studie.
2. Histopatologicky potvrzený ENKTL podle klasifikace WHO z roku 2022 pro lymfoidní neoplazie, bez předchozí systémové protilymfomové terapie.

3. Alespoň jeden měřitelný nebo hodnotitelný léze podle Lugano klasifikace z roku 2014:

   Měřitelná léze: Lymfatická uzlina ≥1,5 cm (dlouhá osa) × ≥1,0 cm (krátká osa); extranodální léze ≥1,0 cm (dlouhá osa); pokud byla jediná měřitelná léze dříve ozářena, je vyžadován radiologický progres po radioterapii.

   Hodnotitelná léze: Uchycení FDG-PET vyšší než v játrech v lymfatických uzlinách nebo extranodálních místech, konzistentní s lymfomem.

4. Věk ≥18 let při podpisu ICF.
5. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.

6. ECOG výkonnostní status 0-2.

   Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně (bez podpůrné péče do 14 dnů):

7. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l (≥0,5×10⁹/l při postižení kostní dřeně); Trombocyty (PLT) ≥100×10⁹/l (≥50×10⁹/l při postižení kostní dřeně); Hemoglobin (HGB) ≥8,0 g/dl.

   Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN pro Gilbertův syndrom nebo postižení jater); Alaninaminotransferáza (ALT)/Aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN (≤5,0×ULN pro postižení jater).

   Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo Clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (metoda Cockcroft-Gault).

   Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN; Protrombinový čas (PT)/Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN (pokud nejsou užívána antikoagulancia se stabilními hladinami).

   Funkce štítné žlázy: Thyrotropin (TSH), Volný tyroxin (FT4), Volný trijodtyronin (FT3) v rozmezí ±10 % normálního rozmezí (neautoimunitní abnormality TSH jsou povoleny).

8. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥50 % podle MUGA nebo echokardiografie.
9. Vyřešení akutních toxicit z předchozích terapií na stupeň ≤1 (CTCAE v5.0) nebo na výchozí hodnotu; nevratné toxicity stupně 2 (např. neuropatie, alopecie) jsou povoleny, pokud se nezhoršují.
10. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou; WOCBP a mužští partneři musí používat účinnou antikoncepci od podpisu ICF do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Kritéria vyloučení:

1. Agresivní NK-buněčná leukémie nebo ENKTL v leukemické fázi.
2. Současný hemofagocytární syndrom.
3. Postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo mening lymfomem.
4. Historie jiných malignit do 5 let (kromě vyléčených lokalizovaných nádorů: např. bazocelulární/spinocelulární karcinom kůže, karcinom prostaty/cervixu/prsu in situ).

5. Předchozí terapie:

   Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 5 let (povolena, pokud >5 let bez onemocnění štěpu proti hostiteli).

   Autologní HSCT do 3 měsíců. Předchozí inhibitory JAK/STAT3. Současné užívání silných induktorů/inhibitorů CYP3A (nelze vysadit 1 týden před první dávkou).

   Současné užívání antagonistů vitaminu K, antiagregancií nebo antikoagulancií (nelze vysadit 1 týden před první dávkou).

   Systémové glukokortikoidy nebo imunosupresiva do 14 dnů (lokální/okulární/inhalované/nazální glukokortikoidy nebo krátkodobé ≤7 dnů pro profylaxi jsou povoleny).

   Cytotoxická chemoterapie do 21 dnů. Systémová protinádorová terapie (včetně mAb, imunoterapie) do 4 týdnů. Rozsáhlá chirurgie do 6 týdnů nebo radioterapie do 90 dnů. Toxin/izotop- protilátkové konjugáty do 10 týdnů. Experimentální léky do 30 dnů.

   Aktivní infekce:

   Aktivní/latentní tuberkulóza (PPD pozitivní s indurací >10 mm nebo radiologický důkaz).

   HIV infekce. Aktivní chronická hepatitida B (HBsAg pozitivní s HBV DNA >2500 kopií/ml nebo 500 IU/ml) nebo hepatitida C (HCV RNA pozitivní). Nosiči HBV s kontrolovanou HBV DNA a vyléčenou HCV jsou povoleni; HBsAg pozitivní pacienti vyžadují měsíční monitoring HBV DNA a profylaktický entekavir až do 12 měsíců po protinádorové terapii.

6. Aktivní virové infekce (např. herpes zoster) nebo bakteriální infekce vyžadující IV/orální antimikrobiální léčbu do 30 dnů (včetně pneumonie).
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou terapii do 2 let (povolena, pokud jsou neaktivní po dobu 2 let; hormonální substituční terapie pro hypotyreózu/diabetes je povolena).
8. Nekontrolované srdeční onemocnění: NYHA třída >2 srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 1 roku, klinicky významné arytmie vyžadující léčbu.
9. Předchozí intersticiální plicní onemocnění (kromě radiací indukovaného asymptomatického onemocnění).
10. Nevyřešené nežádoucí účinky (AE) stupně >1 (kromě alopecie) z předchozích terapií.
11. Přecitlivělost na golidocitinib, pegaspargázu, anti-PD-1 mAb nebo pomocné látky; historie přecitlivělosti stupně ≥3 na mAb nebo nekontrolovaná alergická astma.
12. Refrakterní nevolnost/zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, dysfagie nebo předchozí resekce střeva ovlivňující vstřebávání léku.
13. Těhotné nebo kojící ženy; neochota používat antikoncepci.
14. Psychiatrické onemocnění nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas.
15. Nevhodnost pro účast ve studii určená výzkumníkem.