Kolektivní klinicko-translační kohorta pacientů s amivantamabem plus lazertinibem a amivantamabem plus chemoterapií u pacientů s EGFR-mutantním, lokálně pokročilým nebo metastatickým/recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic (studie INSTAR) (INSTAR)

Kriteria zařazení:

1. 19 let a starší
2. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli studijními specifickými postupy
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý, rekurentní nebo metastatický NSCLC, provedený na biopsii a schopnost provést spárovanou biopsii během léčby (C3D1)
4. Dokumentovaná aktivující mutace EGFR (delece exonu 19 nebo L858R)
5. Měřitelné onemocnění definované kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
6. Výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků podle National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0: ≤ stupeň 1

8. Pacient by měl splňovat následující požadavky.

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem a konjugovaným bilirubinem v normálním rozmezí mohou být do studie zařazeni; v tomto případě bude zdokumentováno, že pacient byl způsobilý na základě hladin konjugovaného bilirubinu)
   • Leukocyty ≥ 3,0 × 10³/μL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, bez krevních transfuzí v 28 dnech před vstupem do studie
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10³/μL
   • Trombocyty ≥ 75 × 10³/μL
   • Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO clearance kreatininu (podrobnosti v Příloze 10: Cockcroft-Gaultův vzorec pro odhad clearance kreatininu) >50 mL/min u pacientů s hladinami kreatininu >1,5 × horní hranice nad institucionální normou
9. Schopnost polykat perorální léky
10. Muž nebo žena (podle jejich reprodukčních orgánů a funkcí přiřazených chromozomálním doplňkem při narození).

11. Žena užívající perorální antikoncepci musí používat další bariérovou antikoncepční metodu (podrobnosti v Příloze 5: Pokyny k antikoncepci). Účastnice musí být buď následující (jak je definováno v Příloze 5: Pokyny k antikoncepci)

    1. Neschopná otěhotnět: premenarchální; postmenopauzální (>45 let s amenoreou alespoň 12 měsíců); trvale sterilizovaná (např. oboustranná tubární okluze, hysterektomie, oboustranná salpingektomie, oboustranná ooforektomie); nebo jinak neschopná otěhotnět.

    2. Schopná otěhotnět a praktikující alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání antikoncepčních metod pro účastníky klinických studií, jak je popsáno níže:

       • Praktikující skutečnou abstinenci (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastnice), která je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) není považována za přijatelnou antikoncepční metodu.
       • Mít jediného partnera, který je vasektomován.
       • Praktikující 2 metody antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné metody (tj. zavedené užívání perorálních, intravaginálních, transdermálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce; zavedení nitroděložního tělíska [IUD] nebo nitroděložního systému [IUS], tubární ligační postupy v souladu s místními předpisy), A druhé metody (např. kondomu se spermicidní pěnou/gelovým filmem/krémem/čípkem nebo okluzivního kloboučku [bránice nebo cervikální/vault čepičky] se spermicidní pěnou/gelovým filmem/krémem/čípkem).
       • Účastnice musí souhlasit s pokračováním antikoncepce po celou dobu studie a pokračováním po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    Poznámka: Pokud se schopnost otěhotnět změní po začátku studie (např. žena, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní, premenarchální žena zažije menarché), musí žena zahájit metodu antikoncepce, včetně 1 vysoce účinné metody, jak je popsáno výše.

12. Účastnice schopná otěhotnět musí mít negativní sérový test (b-lidský choriový gonadotropin [b-hCG]) při screeningu (do 72 hodin před první dávkou studijní léčby) a musí souhlasit s dalšími sérovými nebo močovými těhotenskými testy během studie před 1. dnem každého cyklu a na konci studie.
13. Žena musí souhlasit, že nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) nebo je zmrazovat pro budoucí použití za účelem asistované reprodukce během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženské účastnice by měly zvážit uchování vajíček před studijní léčbou, protože protinádorové léčby mohou poškodit plodnost.
14. Mužský účastník musí používat kondom při jakékoli činnosti, která umožňuje přenos ejakulátu na jinou osobu během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
15. Pokud je partnerka mužského účastníka ženou schopnou otěhotnět, musí mužský účastník používat kondom s nebo bez spermicidu a partnerka mužského účastníka musí také praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz Příloha 5: Pokyny k antikoncepci). Mužský účastník, který je vasektomován, musí stále používat kondom (s nebo bez spermicidu), ale partnerka není povinna používat antikoncepci.
16. Mužský účastník musí souhlasit, že nebude darovat spermie za účelem reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby (podle toho, co nastane později). Mužští účastníci by měli zvážit uchování spermií před studijní léčbou, protože protinádorové léčby mohou poškodit plodnost.
17. Mužský účastník musí souhlasit, že neplánuje zplodit dítě během účasti v této studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby (podle toho, co nastane později).

Kriteria vyloučení:

1. Leptomeningeální karcinomatóza nebo nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS)
2. Symptomatická komprese míchy, která nebyla definitivně léčena chirurgicky nebo ozařováním
3. Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění
4. Pacienti, u kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)

5. Účastník má současné nebo předchozí malignity jiné než onemocnění studované. Následující výjimky vyžadují konzultaci s hlavním vyšetřovatelem:

   1. Nesvalově invazivní karcinom močového měchýře (NMIBC) léčený v posledních 24 měsících, který je považován za zcela vyléčený.
   2. Kožní karcinom (nemelanom nebo melanom) léčený v posledních 24 měsících, který je považován za zcela vyléčený.
   3. Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený v posledních 24 měsících, který je považován za zcela vyléčený.

   4. Lokalizovaný karcinom prostaty (N0M0):

      • s Gleasonovým skóre 6, léčený v posledních 24 měsících nebo neléčený a pod dohledem,
      • s Gleasonovým skóre 3+4, který byl léčen více než 6 měsíců před úplným screeningem studie a je považován za velmi nízké riziko recidivy,
      • nebo anamnéza lokalizovaného karcinomu prostaty a podstupující androgenní deprivační terapii a považovaný za velmi nízké riziko recidivy.

   5. Karcinom prsu:

      - lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ, který je považován za zcela vyléčený.

   6. Účastník podstoupil kurativní terapii a je považován za vyléčeného po 5 letech bez důkazů recidivy onemocnění od zahájení této terapie.

6. Jakékoli z následujících kardiálních kritérií:

   • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, elektrolytové abnormality (včetně: Sérum/plazma draslík < LLN; Sérum/plazma hořčík < LLN; Sérum/plazma vápník < LLN), vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlené náhlé úmrtí do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli současná medikace známá pro prodlužování QT intervalu a způsobující Torsades de Pointes. (podrobnosti v Příloze 11: Léky s potenciálem pro prodloužení QT intervalu)
7. Léčba zakázanými léky (současná protinádorová terapie včetně chemoterapie, ozařování, hormonální léčby [kromě kortikosteroidů a megestrolacetátu] nebo imunoterapie) ≤ 14 dní před léčbou investigačním lékem
8. Jakýkoli důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, nebo známé aktivní infekce (do 2 týdnů před prvním dnem léčby studijním lékem); screening chronických stavů není vyžadován

9. Účastník má při screeningu:

   • Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) (HBsAg) Poznámka: Účastníci s předchozí anamnézou HBV prokázanou pozitivním protilátkovým jádrem jsou způsobilí, pokud mají při screeningu 1) negativní HBsAg a 2) HBV DNA (virovou zátěž) pod dolní hranicí kvantifikace podle místního testování. Účastníci s pozitivním HBsAg kvůli nedávnému očkování jsou způsobilí, pokud je HBV DNA (virová zátěž) pod dolní hranicí kvantifikace podle místního testování.
   • Pozitivní protilátky proti hepatitidě C (virus hepatitidy C [HCV]) (anti-HCV) Poznámka: Účastníci s předchozí anamnézou HCV, kteří dokončili antivirovou léčbu a mají následně dokumentovanou HCV RNA pod dolní hranicí kvantifikace podle místního testování, jsou způsobilí.
   • Jiné klinicky aktivní infekční jaterní onemocnění

10. Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), s 1 nebo více z následujících:

    • Nedostává vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (ART)
    • Změna ART do 6 měsíců od začátku screeningu
    • Dostává ART, která může interferovat se studijní léčbou
    • Počet CD4 <350 při screeningu
    • AIDS-definující oportunní infekce do 6 měsíců od začátku screeningu
    • Nesouhlasí se zahájením ART a být na ART>4 týdny plus mít virovou zátěž HIV <400 kopií/mL na konci 4týdenního období (aby se zajistilo, že ART je tolerována a HIV kontrolováno).
11. Léčba investigačním lékem do tří poločasů rozpadu sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
12. Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost polykat formulovaný produkt nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci studijního léku.
13. Aktivní tuberkulóza
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí
15. Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění (včetně GI krvácení nebo ulcerace) nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci (např. malabsorpční syndrom, anamnéza onemocnění žlučových cest), včetně refrakterní nevolnosti nebo zvracení, nebo chronického GI onemocnění, které může ovlivnit absorpci nebo toleranci perorálních léků
16. Anamnéza přecitlivělosti nebo intolerance na aktivní nebo neaktivní pomocné látky studijního léku nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou
17. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí jak pro vyšetřovatelský personál, tak pro personál na studijním místě)
18. Nekontrolované lékařské, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které interferují s bezpečností pacienta, schopností poskytnout informovaný souhlas nebo schopností dodržovat protokol.
19. Posouzením vyšetřovatele, že pacient by se neměl studie účastnit, pokud je pacient nepravděpodobný, že bude dodržovat studijní postupy, omezení a požadavky.

20. Účastník má anamnézu klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně, ale ne omezeného na následující:

    • Diagnóza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 4 týdnů před zařazením, nebo kterékoli z následujících do 24 týdnů před zařazením: infarkt myokardu, nestabilní angina, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, koronární/periferní arteriální bypassový graft nebo akutní koronární syndrom (Poznámka: klinicky nevýznamná trombóza, jako je neobstrukční katétrem asociovaná trombóza, nebo incidentální nebo asymptomatická plicní embolie, není vylučující)
    • Účastník má významnou genetickou predispozici k venózním tromboembolickým příhodám (VTE; jako je Factor V Leiden).
    • Účastník má předchozí anamnézu VTE a není na vhodné terapeutické antikoagulaci podle NCCN nebo místních směrnic.
    • Nekontrolovaná hypokalémie nebo klinicky významná srdeční arytmie nebo elektrofyziologické onemocnění (např. implantace implantabilního kardioverter-defibrilátoru nebo fibrilace síní s nekontrolovanou frekvencí).
    • Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze navzdory optimální léčbě: systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.
    • Kongestivní srdeční selhání (CHF) definované jako New York Heart Association (NYHA) třída III-IV (viz Příloha 8: New York Heart Association Criteria) nebo hospitalizace pro CHF (jakákoli NYHA třída) do 6 měsíců od zařazení.
    • Perikarditida, perikardiální výpotek nebo myokarditida, která je klinicky nestabilní. Perikardiální výpotek považovaný za způsobený studovaným onemocněním je povolen, pokud je klinicky stabilní při screeningu.
21. Účastník v současné době užívá lék nebo bylinný doplněk známý jako silný induktor cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 a není schopen přestat užívat po vhodnou dobu washout před zařazením (podrobnosti v Příloze 12: Zakázané nebo omezené léky a terapie).